Selinexor con quimioterapia ICE en el sistema nervioso central secundario que afecta al linfoma no Hodgkin de células B (SIENA)

1. Antecedentes La afectación secundaria del sistema nervioso central (SNC), como la recaída del SNC después del tratamiento o la progresión que afecta al SNC durante el tratamiento, es un fenómeno poco común pero mortal en pacientes con linfoma no Hodgkin (LNH) de células B, particularmente en casos de grandes tumores difusos. Linfoma de células B (DLBCL) y linfoma folicular transformado (FL). A pesar del pronóstico sombrío asociado con la afectación secundaria del SNC, no se ha establecido una estrategia de tratamiento definitiva. Se han intentado varios regímenes de tratamiento de rescate seguidos de un autotrasplante de células madre (ASCT), pero su efectividad sigue siendo incierta debido a que la mayoría de los datos provienen de análisis retrospectivos de series de casos pequeñas, con falta de estudios prospectivos. Dado que la afectación secundaria del SNC a menudo coincide con la progresión de la enfermedad sistémica, los regímenes basados ​​en dosis altas de metotrexato (MTX) pueden ser inadecuados para tratar la progresión de la enfermedad sistémica, aunque podrían ser eficaces contra las células tumorales del SNC. En consecuencia, ICE/D (ifosfamida 1500 mg/m2/día los días 1-5, carboplatino AUC 5,5 el día 1, etopósido 100 mg/m2 los días 1-5 y dexametasona 40 mg/día los días 1-4 cada 3 semanas) ha surgido como otra opción de tratamiento de rescate debido a su eficacia comprobada tanto para la enfermedad del SNC como para la enfermedad sistémica. Sin embargo, los resultados de estos regímenes, incluidos dosis altas de MTX y/o ICE/D, todavía son insatisfactorios, con tasas de respuesta generalmente inferiores al 30-40%. Además, la mayoría de los pacientes que responden a estos tratamientos eventualmente experimentan una recaída, incluso después de someterse a un ASCT de consolidación, lo que destaca la necesidad de mejorar las tasas de respuesta completa en los regímenes de rescate.

   La exportina 1 (XPO1/CRM1) sirve como proteína de exportación nuclear, facilitando el movimiento de proteínas supresoras de tumores y reguladoras del crecimiento, como TP53, p21, p27, FOXO3 y nucleofosmina 1 (NPM1), desde el núcleo al citoplasma, lo que lleva a a su desactivación. La sobreexpresión de XPO1 es común en diversas neoplasias malignas y se correlaciona con un mal pronóstico. Además, XPO1 es responsable del transporte citoplasmático de las enzimas topoisomerasa II, y su presencia citoplasmática está relacionada con la resistencia a los medicamentos, ya que la separación del ADN evita que los inhibidores de la topoisomerasa II desencadenen la muerte celular.

   Selinexor® es un inhibidor selectivo pionero de la exportación nuclear, administrado por vía oral, dirigido a XPO1 para retener las proteínas supresoras de tumores y reguladoras del crecimiento, junto con las enzimas topoisomerasa II, en el núcleo, restableciendo así su actividad. Los estudios preclínicos han demostrado que selinexor puede mejorar la sensibilidad de las células cancerosas a los inhibidores de la topoisomerasa, los agentes alquilantes y los esteroides. Selinexor ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos para el tratamiento del DLBCL refractario o en recaída. Proponemos que selinexor podría mejorar la eficacia del régimen de ifosfamida, carboplatino y etopósido (ICE) cuando se combina con ifosfamida (un agente alquilante) y etopósido (un inhibidor de la topoisomerasa II), y hemos incluido altas dosis de dexametasona para aumentar potencialmente la eficacia de ICE. como terapia de rescate para la afectación secundaria del SNC, debido a su capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica.

2. Diseño del estudio Fase: I/II Área terapéutica: Tratamiento de rescate y mantenimiento para la afectación secundaria del SNC por LNH de células B Compuesto primario: Selinexor Compuestos adicionales (si corresponde): Ifosfamida, carboplatino, etopósido, dexametasona

3. Fase I En el estudio de fase 1, los pacientes deben completar un ciclo de terapia (3 semanas) con un nivel de dosis determinado antes de considerar pasar al siguiente nivel. Se permite el aumento si los tres pacientes iniciales en un nivel de dosis no muestran toxicidades limitantes de la dosis (DLT) durante el primer ciclo. Si un paciente experimenta DLT con un nivel de dosis de selinexor, se agregarán tres pacientes más a ese nivel. El aumento al siguiente nivel de dosis de selinexor ocurre si solo uno de cada seis pacientes experimenta DLT. Sin embargo, si dos de cada seis pacientes experimentan DLT, el nivel de dosis anterior se establece como la dosis máxima tolerada (MTD). Si dos de los primeros tres pacientes experimentan DLT, la dosis anterior se considera la MTD después de tratar hasta seis pacientes con esa dosis y no más de dos experimentan DLT. Si ninguno o solo uno de los tres pacientes iniciales, o uno de cada seis pacientes con un nivel de dosis de selinexor, experimenta DLT, se aumentará la dosis. Si se va a aumentar aún más el nivel de dosis de 60 mg/dosis de selinexor, 60 mg/dosis (DL 2) se considerará la DMT y esta dosis se utilizará en el estudio de fase 2 posterior.

   Fase 1 parte del estudio:

   El tratamiento se repetirá cada tres semanas. - Selinexor: DL1 (40 mg)/DL2 (60 mg)/DL3 (80 mg) VO, días 3, 5, 7 - Ifosfamida 1500 mg/m(2) infundida durante 2 h los días 1-3 - Carboplatino (5 AUC) el día 1

   - Etopósido 100 mg/m(2) los días 1-3

   - Dexametasoma 40 mg VO o IV los días 1-4

4. Fase 2 Se puede considerar la inscripción de pacientes con DLBCL o FL en recaída o refractario que afecte al SNC. Aquellos elegibles para el trasplante pueden someterse a ASCT después de un mínimo de dos ciclos del tratamiento del estudio. A los pacientes que no son elegibles para ASCT se les puede administrar hasta seis ciclos del tratamiento del estudio. Además, se puede proporcionar selinexor de mantenimiento independientemente de la elegibilidad para ASCT, siempre que no haya progresión de la enfermedad después de completar selinexor-ICED.

   Fase 2 parte del estudio:

   El tratamiento se repetirá cada tres semanas. - Selinexor: MTD (determinado por la fase 1 parte del estudio) VO, días 3, 5, 7

   - Ifosfamida 1500 mg/m(2) infundida durante 2 h los días 1-3

   • Carboplatino (5 AUC) el día 1
   • Etopósido 100 mg/m(2) los días 1-3
   • Dexametasoma 40 mg VO o IV los días 1-4

6) Criterios de valoración del estudio

Criterio de valoración principal:

Parte de la fase 1 del estudio: para determinar la dosis máxima tolerada (MTD) y el nivel de dosis recomendado de la fase 2 (RDL) de Selinexor combinado con ifosfamida, carboplatino, etopósido y dexametasona Parte de la fase 2 del estudio: Tasa de respuesta objetiva: completa y parcial respuesta

Criterios de valoración secundarios:

Parte de la fase 1 del estudio: número de participantes con toxicidades limitantes de la dosis Parte de la fase 2 del estudio: duración de la respuesta, supervivencia libre de progresión, supervivencia general y seguridad

7) Análisis estadístico Parte de la fase 1 del estudio: para la fase 1, se reclutarán hasta 12 pacientes para 3 niveles de Selinexor (3 pacientes en cada nivel, un ciclo) sobre la base de un diseño de aumento de dosis de 3+3. El objetivo de este estudio de fase 1 es evaluar la seguridad y los eventos adversos, y revelar una eficacia mínima para el próximo ensayo clínico de fase 2; por lo tanto, el tamaño de la muestra no se determinó en función del poder estadístico.

Parte de la fase 2 del estudio: el criterio de valoración principal del estudio de fase 2 es la tasa de respuesta objetiva (TRO) que consiste en una respuesta completa y parcial al final del tratamiento. Aunque hay datos limitados sobre la TRO para el SNC secundario en recaída o refractario que involucra LNH de células B, las tasas de TRO estimadas fueron de alrededor del 20 % para esos pacientes. Por lo tanto, el cálculo del tamaño de la muestra para este estudio es el siguiente. P1 como 40 % (siendo el 40 % la proporción de respuesta que implicaría que los tratamientos justifican una mayor investigación) y P0 como el 20 % (siendo el 20 % la probabilidad habitual de respuesta mientras se usa la terapia convencional). Según el diseño Minimax de Simon, obtuvimos un tamaño de muestra de 33 (a = 0,05, b = 0,80). Si la ORR es ≤ 4/18, se suspendería el ensayo. Si la ORR es > 4/18, el reclutamiento de sujetos se continuaría hasta el número de 33. Considerando una tasa de abandono del 10%, se reclutará un total de 37 pacientes.