Selinexor med ICE-kemoterapi i sekundært centralnervesystem, der involverer B-celle non-Hodgkin-lymfom (SIENA)

1. Baggrund Sekundær involvering af centralnervesystemet (CNS), såsom CNS-tilbagefald efter behandling eller progression, der involverer CNS under behandlingen, er en sjælden, men dødelig forekomst hos patienter med B-celle non-Hodgkin-lymfom (NHL), især i tilfælde af diffust stort B-celle lymfom (DLBCL) og transformeret follikulært lymfom (FL). På trods af den dystre prognose forbundet med sekundær CNS-involvering, er der ikke etableret nogen endelig behandlingsstrategi. Forskellige redningsbehandlingsregimer efterfulgt af autolog stamcelletransplantation (ASCT) er blevet forsøgt, men deres effektivitet er fortsat usikker på grund af de fleste data, der kommer fra retrospektive analyser af små caseserier, med mangel på prospektive undersøgelser. Da sekundær CNS-involvering ofte falder sammen med systemisk sygdomsprogression, kan højdosis-methotrexat (MTX)-baserede regimer være utilstrækkelige til at behandle systemisk sygdomsprogression, selvom de kunne være effektive mod CNS-tumorceller. Som følge heraf ICE/D (ifosfamid 1.500 mg/m2/dag på dag 1-5, carboplatin AUC 5,5 på dag 1, etoposid 100 mg/m2 på dag 1-5 og dexamethason 40 mg/dag på dag 1-4 hver 3. uger) er dukket op som en anden redningsbehandlingsmulighed på grund af dens dokumenterede effekt for både CNS og systemisk sygdom. Imidlertid er resultaterne af disse regimer, inklusive højdosis MTX og/eller ICE/D, stadig utilfredsstillende, med responsrater generelt under 30-40%. Desuden oplever de fleste patienter, der reagerer på disse behandlinger, til sidst tilbagefald, selv efter at have gennemgået konsoliderende ASCT, hvilket understreger behovet for forbedrede fuldstændige responsrater i redningsregimer.

   Exportin 1 (XPO1/CRM1) fungerer som et nukleart eksportprotein, der letter bevægelsen af ​​tumorundertrykkende og vækstregulatorproteiner, såsom TP53, p21, p27, FOXO3 og nucleophosmin 1 (NPM1), fra kernen til cytoplasmaet, hvilket fører til til deres deaktivering. XPO1-overekspression er almindelig ved forskellige maligniteter og korrelerer med dårlig prognose. Derudover er XPO1 ansvarlig for den cytoplasmatiske transport af topoisomerase II-enzymer, og deres cytoplasmatiske tilstedeværelse er forbundet med lægemiddelresistens, da adskillelsen fra DNA forhindrer topoisomerase II-hæmmere i at udløse celledød.

   Selinexor® er en oralt indgivet, banebrydende selektiv hæmmer af nuklear eksport, rettet mod XPO1 for at bibeholde tumorundertrykkende og vækstregulerende proteiner sammen med topoisomerase II-enzymer i kernen og dermed genindsætte deres aktivitet. Prækliniske undersøgelser har vist, at selinexor kan øge kræftcellernes følsomhed over for topoisomerasehæmmere, alkyleringsmidler og steroider. Selinexor er blevet godkendt af Food and Drug Administration til behandling af recidiverende eller refraktær DLBCL. Vi foreslår, at selinexor kan øge effektiviteten af ​​ifosfamid-, carboplatin- og etoposid (ICE)-regimet, når det kombineres med ifosfamid (et alkyleringsmiddel) og etoposid (en topoisomerase II-hæmmer), og har inkluderet højdosis dexamethason for potentielt at øge ICEs effektivitet som en redningsterapi for sekundær CNS-involvering, på grund af dens evne til at krydse blod-hjerne-barrieren.

2. Studiedesign Fase: I/II Terapeutisk område: Bjærgningsbehandling og vedligeholdelse for sekundær CNS-involvering af B-celle NHL Primær forbindelse: Selinexor Yderligere forbindelser (hvis relevant): Ifosfamid, carboplatin, etoposid, dexamethason

3. Fase I I fase 1-studiet skal patienterne gennemføre en behandlingscyklus (3 uger) på et givet dosisniveau, før de overvejer at eskalere til næste niveau. Eskalering er tilladt, hvis de første tre patienter på et dosisniveau ikke viser nogen dosisbegrænsende toksicitet (DLT'er) i løbet af den første cyklus. Hvis én patient oplever DLT'er ved et dosisniveau af selinexor, vil yderligere tre patienter blive tilføjet til dette niveau. Eskalering til næste selinexordosisniveau sker, hvis kun én ud af seks patienter oplever DLT. Men hvis to ud af seks patienter oplever DLT'er, fastlægges det tidligere dosisniveau som den maksimalt tolererede dosis (MTD). Hvis to af de første tre patienter oplever DLT'er, anses den foregående dosis for at være MTD'en efter behandling af op til seks patienter med den dosis med højst to, der oplever DLT'er. Hvis ingen eller kun én af de første tre patienter, eller én ud af seks patienter med et dosisniveau af selinexor, oplever DLT'er, vil dosis blive eskaleret. Hvis dosisniveauet ved 60 mg/dosis selinexor skal øges yderligere, vil 60 mg/dosis (DL 2) blive betragtet som MTD, og ​​denne dosis vil blive brugt i det efterfølgende fase 2 studie.

   Fase 1 del af undersøgelsen:

   Behandlingen gentages hver tredje uge. - Selinexor: DL1 (40mg)/DL2 (60mg)/DL3 (80mg) PO, dag 3, 5, 7 - Ifosfamid 1500 mg/m(2) infunderet over 2 timer på dag 1-3 - Carboplatin (5 AUC) på dag 1

   - Etoposid 100 mg/m(2) på dag 1-3

   - Dexamethasom 40 mg PO eller IV på dag 1-4

4. Fase 2 Patienter med recidiverende eller refraktær DLBCL eller FL, der involverer CNS, kan overvejes til optagelse. De, der er kvalificerede til transplantation, kan gennemgå ASCT efter mindst to cyklusser af undersøgelsesbehandlingen. Patienter, der ikke er kvalificerede til ASCT, kan administreres op til seks cyklusser af undersøgelsesbehandlingen. Derudover kan vedligeholdelseselinexor leveres uanset ASCT-berettigelse, forudsat at der ikke er nogen sygdomsprogression efter fuldførelse af selinexor-ICED.

   Fase 2 del af undersøgelsen:

   Behandlingen gentages hver tredje uge. - Selinexor: MTD (bestemt af fase 1 del af undersøgelsen) PO, dag 3, 5, 7

   - Ifosfamid 1500 mg/m(2) infunderet over 2 timer på dag 1-3

   • Carboplatin (5 AUC) på dag 1
   • Etoposid 100 mg/m(2) på dag 1-3
   • Dexamethasom 40 mg PO eller IV på dag 1-4

6) Undersøgelsesendepunkter

Primært slutpunkt:

Fase 1 del af studiet: For at bestemme den maksimalt tolererede dosis (MTD) og anbefalet fase 2 dosisniveau (RDL) af Selinexor kombineret med ifosfamid, carboplatin, etoposid og dexamethason Fase 2 del af studiet: Objektiv responsrate - fuldstændig og delvis svar

Sekundære endepunkter:

Fase 1 del af studiet: Antal deltagere med dosisbegrænsende toksicitet Fase 2 del af studiet: Varighed af respons, Progressionsfri overlevelse, Samlet overlevelse og sikkerhed

7) Statistisk analyse Fase 1 del af studiet: Til fase 1 vil op til 12 patienter for 3 niveauer af Selinexor (3 patienter på hvert niveau, en cyklus) blive rekrutteret på basis af 3+3 dosiseskaleringsdesign. Formålet med denne fase 1 undersøgelse er at evaluere sikkerheden og uønskede hændelser og at afsløre minimal effekt for det næste fase 2 kliniske forsøg; stikprøvestørrelsen blev således ikke bestemt baseret på den statistiske styrke.

Fase 2 del af studiet: Som det primære endepunkt for fase 2 studiet er objektiv responsrate (ORR) bestående af fuldstændig og delvis respons ved behandlingens afslutning. Selvom der er begrænsede data om ORR for recidiverende eller refraktær sekundær CNS, der involverer B-celle NHL, var de estimerede ORR-rater omkring 20 % for disse patienter. Således er stikprøvestørrelsen for denne undersøgelse som følger. P1 som 40 % (40 % er den responsandel, der ville indebære, at behandlingerne berettiger yderligere undersøgelse) og P0 som 20 % (20 % er den sædvanlige sandsynlighed for respons ved brug af konventionel terapi). Ifølge Simon's Minimax-designet opnåede vi en prøvestørrelse på 33 (a = 0,05, b = 0,80). Hvis ORR er ≤ 4/18, ville forsøget blive stoppet. Hvis ORR er > 4/18, vil rekrutteringen af ​​fag fortsættes indtil antallet af 33. Taget 10% frafald i betragtning, vil i alt 37 patienter blive rekrutteret.