Selinexor ja ICE-kemoterapia toissijaisessa keskushermostossa, johon liittyy B-soluinen non-Hodgkin-lymfooma (SIENA)

1. Tausta Sekundaarisen keskushermoston (CNS) osallistuminen, kuten keskushermoston uusiutuminen hoidon jälkeen tai eteneminen keskushermostoon hoidon aikana, on harvinainen mutta tappava tapaus potilailla, joilla on B-solun non-Hodgkin-lymfooma (NHL), erityisesti diffuusia laajaa lymfoomaa sairastavilla potilailla. B-solulymfooma (DLBCL) ja transformoitu follikulaarinen lymfooma (FL). Huolimatta sekundaariseen keskushermostoon liittyvästä synkästä ennusteesta, lopullista hoitostrategiaa ei ole vahvistettu. Erilaisia ​​pelastushoito-ohjelmia, joita on seurannut autologinen kantasolusiirto (ASCT), on yritetty, mutta niiden tehokkuus on edelleen epävarmaa, koska suurin osa tiedoista on peräisin pienten tapaussarjojen retrospektiivisistä analyyseistä, ja prospektiivisia tutkimuksia ei ole tehty. Koska sekundaarinen keskushermoston osallistuminen osuu usein samaan aikaan systeemisen taudin etenemisen kanssa, suuriannoksisiin metotreksaattiin (MTX) perustuvat hoito-ohjelmat voivat olla riittämättömiä systeemisen sairauden etenemisen hoitamiseksi, vaikka ne voisivat olla tehokkaita keskushermoston kasvainsoluja vastaan. Näin ollen ICE/D (ifosfamidi 1500 mg/m2/vrk päivinä 1-5, karboplatiinin AUC 5,5 päivänä 1, etoposidi 100 mg/m2 päivinä 1-5 ja deksametasoni 40 mg/vrk päivinä 1-4 joka 3. viikkoa) on noussut toiseksi pelastushoitovaihtoehdoksi, koska sen tehokkuus on todistettu sekä keskushermoston että systeemisten sairauksien hoidossa. Näiden hoito-ohjelmien tulokset, mukaan lukien suuriannoksinen MTX ja/tai ICE/D, ovat kuitenkin edelleen epätyydyttäviä, ja vasteprosentti on yleensä alle 30–40 %. Lisäksi useimmat potilaat, jotka reagoivat näihin hoitoihin, kokevat lopulta uusiutumisen jopa konsolidoivan ASCT:n jälkeen, mikä korostaa tarvetta parantaa täydellisiä vasteasteita pelastusohjelmissa.

   Exportin 1 (XPO1/CRM1) toimii tuman vientiproteiinina, mikä helpottaa kasvaimen suppressori- ja kasvusäätelyproteiinien, kuten TP53, p21, p27, FOXO3 ja nukleofosmiini 1 (NPM1) liikkumista ytimestä sytoplasmaan, mikä johtaa niiden deaktivointiin. XPO1:n yli-ilmentyminen on yleistä erilaisissa pahanlaatuisissa kasvaimissa ja korreloi huonon ennusteen kanssa. Lisäksi XPO1 on vastuussa topoisomeraasi II -entsyymien sytoplasmisesta kuljetuksesta, ja niiden sytoplasminen läsnäolo on yhteydessä lääkeresistenssiin, koska erotus DNA:sta estää topoisomeraasi II:n estäjiä laukaisemasta solukuolemaa.

   Selinexor® on suun kautta annettava, uraauurtava selektiivinen tuman viennin estäjä, joka kohdistuu XPO1:een pitämään kasvaimen suppressori- ja kasvua säätelevät proteiinit sekä topoisomeraasi II -entsyymit tumassa, mikä palauttaa niiden aktiivisuuden. Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että selineksori voi lisätä syöpäsolujen herkkyyttä topoisomeraasin estäjille, alkyloiville aineille ja steroideille. Food and Drug Administration on hyväksynyt Selinexorin uusiutuneen tai refraktaarisen DLBCL:n hoitoon. Ehdotamme, että selineksori voisi parantaa ifosfamidin, karboplatiinin ja etoposidin (ICE) tehokkuutta yhdistettynä ifosfamidiin (alkyloiva aine) ja etoposidiin (topoisomeraasi II:n estäjä), ja se on sisällyttänyt suuriannoksisen deksametasonin mahdollisesti lisäämään ICE:n tehoa. pelastushoitona sekundaarisen keskushermoston vaikutuksen hoitoon, koska se pystyy ylittämään veri-aivoesteen.

2. Tutkimuksen suunnittelu Vaihe: I/II. Terapeuttinen alue: Pelastushoito ja ylläpito B-solujen NHL:n sekundaarisen keskushermostovaikutuksen vuoksi. Primääriyhdiste: Selineksori Lisäyhdisteet (jos sovellettavissa): Ifosfamidi, karboplatiini, etoposidi, deksametasoni

3. Vaihe I Vaiheen 1 tutkimuksessa potilaiden on suoritettava yksi hoitosykli (3 viikkoa) tietyllä annostasolla ennen kuin harkitaan nostamista seuraavalle tasolle. Eskalointi on sallittua, jos kolmella ensimmäisellä annostasolla potilaalla ei ole annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT:t) ensimmäisen syklin aikana. Jos yksi potilas kokee DLT:itä selineksorin annostasolla, tälle tasolle lisätään vielä kolme potilasta. Eskaloituminen seuraavalle selineksorin annostasolle tapahtuu, jos vain yksi kuudesta potilaasta kokee DLT:itä. Jos kaksi kuudesta potilaasta kuitenkin kokee DLT:n, edellinen annostaso määritetään suurimmaksi siedetyksi annokseksi (MTD). Jos kahdella kolmesta ensimmäisestä potilaasta ilmenee DLT:tä, edellinen annos katsotaan MTD:ksi sen jälkeen, kun on hoidettu enintään kuusi potilasta tällä annoksella, joista enintään kaksi kokee DLT:n. Jos yksikään tai vain yksi ensimmäisistä kolmesta potilaasta tai yksi kuudesta potilaasta selineksorin annostasolla ei koe DLT:itä, annosta nostetaan. Jos annostasoa 60 mg/annos selineksoria nostetaan edelleen, 60 mg/annos (DL 2) katsotaan MTD:ksi, ja tätä annosta käytetään seuraavassa vaiheen 2 tutkimuksessa.

   Tutkimuksen vaihe 1:

   Hoito toistetaan kolmen viikon välein. - Selinexor: DL1 (40mg)/DL2 (60mg)/DL3 (80mg) PO, päivät 3, 5, 7 - Ifosfamidi 1500 mg/m(2) infusoituna 2 tunnin aikana päivinä 1-3 - Karboplatiini (5 AUC) päivä 1

   - Etoposidi 100 mg/m(2) päivinä 1-3

   - Deksametasomi 40 mg PO tai IV päivinä 1-4

4. Vaihe 2 Potilaiden, joilla on uusiutunut tai refraktaarinen DLBCL tai FL, johon liittyy keskushermosto, voidaan harkita ottamista. Elinsiirtoon kelpaaville henkilöille voidaan tehdä ASCT vähintään kahden tutkimushoitojakson jälkeen. Potilaille, jotka eivät ole kelvollisia ASCT:hen, voidaan antaa enintään kuusi tutkimusjaksoa. Lisäksi selinexor-ylläpitohoitoa voidaan tarjota ASCT-kelpoisuudesta riippumatta, edellyttäen että sairaus ei etene selinexor-ICED:n suorittamisen jälkeen.

   Tutkimuksen vaihe 2:

   Hoito toistetaan kolmen viikon välein. - Selinexor: MTD (määritetty tutkimuksen vaiheen 1 osan mukaan) PO, päivät 3, 5, 7

   - Ifosfamidi 1500 mg/m(2) infusoituna 2 tunnin aikana päivinä 1-3

   • Karboplatiini (5 AUC) päivänä 1
   • Etoposidi 100 mg/m(2) päivinä 1-3
   • Deksametasomi 40 mg PO tai IV päivinä 1-4

6) Tutkimuksen päätepisteet

Ensisijainen päätepiste:

Tutkimuksen vaiheen 1 osa: Selinexorin ifosfamidin, karboplatiinin, etoposidin ja deksametasonin kanssa yhdistetyn Selinexorin suurimman siedetyn annoksen (MTD) ja suositellun vaiheen 2 annostason (RDL) määrittäminen. Tutkimuksen vaihe 2: Objektiivinen vasteprosentti - täydellinen ja osittainen vastaus

Toissijaiset päätepisteet:

Tutkimuksen vaiheen 1 osa: annosta rajoittavien toksisuuden omaavien osallistujien lukumäärä Tutkimuksen vaiheen 2 osa: vasteen kesto, etenemisvapaa eloonjääminen, kokonaiseloonjääminen ja turvallisuus

7) Tilastollinen analyysi Tutkimuksen vaiheen 1 osa: Vaiheeseen 1 rekrytoidaan enintään 12 potilasta kolmelle Selinexor-tasolle (3 potilasta kullakin tasolla, yksi sykli) 3+3 annoksen korotussuunnitelman perusteella. Tämän vaiheen 1 tutkimuksen tavoitteena on arvioida turvallisuutta ja haittavaikutuksia sekä paljastaa minimaalinen teho seuraavaa vaiheen 2 kliinistä tutkimusta varten; näin ollen otoskokoa ei määritetty tilastollisen tehon perusteella.

Tutkimuksen vaiheen 2 osa: Vaiheen 2 tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on objektiivinen vasteprosentti (ORR), joka koostuu täydellisestä ja osittaisesta vasteesta hoidon lopussa. Vaikka B-solujen NHL:n aiheuttaman uusiutuneen tai refraktorisen sekundaarisen keskushermoston ORR:stä on vain vähän tietoa, arvioitu ORR-aste oli noin 20 % näillä potilailla. Näin ollen tämän tutkimuksen otoskoon laskenta on seuraava. P1 on 40 % (40 % on vasteosuus, joka merkitsisi hoitojen lisätutkimuksia) ja P0 20 % (20 % on tavallinen vasteen todennäköisyys käytettäessä tavanomaista hoitoa). Simonin Minimax-suunnitelman mukaan saimme otoskoon 33 (a = 0,05, b = 0,80). Jos ORR on ≤ 4/18, kokeilu keskeytetään. Jos ORR on > 4/18, koehenkilöiden rekrytointia jatkettaisiin 33:een saakka. Kun otetaan huomioon 10 %:n keskeyttämisaste, rekrytoidaan yhteensä 37 potilasta.