OPTIMUS PRIME: 再発性膠芽腫に対する MRI ガイド下レーザーアブレーション手術とペンブロリズマブを統合した OPTune GIO® の安全性と実現可能性、ランダム化試験 (OPTIMUS PRIME)

包含基準:

1. 患者は18歳以上でなければなりません。
2. 再発性または進行性神経膠芽腫、WHO グレード IV、IDH 野生型、または星状細胞腫 WHO グレード IV の診断。
3. RANO 基準に従った脳 MRI スキャンによる腫瘍進行の明確な証拠。 二次的な疾患の進行を経験した患者は、ベバシズマブを含む抗血管新生剤による以前の治療を受けていないことを条件として適格である（ベバシズマブ放射線壊死プロトコルを除く）。
4. 脳の診断用造影MRIは、研究登録前28日以内に術前に実施する必要があります。
5. RANO 基準による腫瘍再発の明確な証拠がない限り、放射線療法の完了から研究登録まで少なくとも 12 週間の間隔が必要です。 放射線療法の完了から間隔が 12 週間未満で 4 週間を超える場合、灌流イメージングおよび/または PET スキャンの使用により、腫瘍再発と偽進行の明確な証拠を区別することが許可されます。
6. Karnofsky パフォーマンス ステータス (KPS) ≥60%。
7. 担当する脳神経外科医が判断した再発腫瘍のサイズ、位置、形状に基づいて MLA の候補となります。 MLA 前の外科的切除/減量は標準治療に従って許可されていますが、必須ではありません。
8. Optune GIO® 療法の候補者。
9. ペムブロリズマブの候補。

10. 以下に定義されている適切な骨髄および臓器機能:

    1. ANC ≧ 1,500/mcL
    2. 血小板数 ≥ 100,000/mcL
    3. ヘモグロビン ≥ 9 g/dL または ≥ 5.6 mmol/L (輸血は許可されています)
    4. 血清クレアチニン ≤ 1.5 x IULN または 血清クレアチニン > 1.5 x IULN の患者の場合、Cockcroft-Gault によるクレアチニン クリアランス ≥ 60 mL/min
    5. 血清総ビリルビン ≤ 1.5 x IULN、または総ビリルビン > 1.5 x IULN の患者の直接ビリルビン ≤ IULN
    6. AST (SGOT) ≤ 3 x IULN
    7. ALT (SGPT) ≤ 3 x IULN

11. 出産可能年齢の参加者は、効果的な避妊法を使用する必要があります。

    妊娠の可能性のある女性（WOCBP）は、妊娠のリスクを最小限に抑えるために、治験期間中および治験薬の最後の投与後少なくとも24週間は妊娠を回避するために非常に効果的な避妊方法を使用しなければなりません。 研究に登録する前に、妊娠の可能性のある女性には、試験参加中の妊娠を避けることの重要性と、望まない妊娠の潜在的な危険因子について通知する必要があります。

    1. WOCBP には、初経を経験し、外科的不妊手術 (子宮摘出術、両側卵管結紮術、または卵巣摘出術) が成功しなかった女性、または閉経後ではない女性が含まれます。 閉経後は次のように定義されます。

       • 他の原因もなく連続12ヶ月以上続く無月経、または
       • ホルモン補充療法 (HRT) を受けている月経不順の女性の場合、血清卵胞刺激ホルモン (FSH) レベルが 35 mIU/mL を超えることが記録されています。
    2. 妊娠の可能性のある女性パートナーを持つ男性は、治験期間中医師が承認した避妊法（禁欲、コンドーム、精管切除術など）を使用することに同意しなければならず、治験薬の最後の投与後24週間は妊娠を避けるべきである。
12. 患者の理解能力と治験審査委員会が承認した書面によるインフォームドコンセント文書に署名する意欲

除外基準:

1. ベバシズマブを含む抗血管新生剤による治療歴。
2. 抗PD-1、抗PD-L1、抗PD-L2、抗CD137、または抗細胞傷害性Tリンパ球関連抗原-4（CTLA-4）抗体（イピリムマブまたはその他の抗体を含む）による治療歴があるT細胞共刺激またはチェックポイント経路を特異的に標的とする抗体または薬物）。
3. ペムブロリズマブの初回投与予定前4週間以内にモノクローナル抗体による治療歴があるか、回復していない（すなわち、回復していない）。 ≤ グレード 1 またはベースライン時）4 週間以上前に投与された薬剤による有害事象による。

4. -ペムブロリズマブの初回投与予定前2週間以内に化学療法、標的小分子療法、または放射線療法を受けていた、または回復していない（すなわち、 ≤ グレード 1 またはベースライン）、以前に投与された薬剤による有害事象による。

   注: グレード 2 以下の神経障害のある患者はこの基準の例外であり、研究の対象となる可能性があります。

5. テント下病変、脳幹病変、または下垂体または脳神経から5 mm未満の病変の存在。
6. 両側性の多巣性神経膠腫。 片側性多巣性神経膠腫の患者は、その多巣性疾患が 1 回の MLA 処置で効果的かつ安全に治療できる場合に適格となる可能性があります。 また、脳梁腫瘍は、たとえ両側性であっても、担当する神経外科医によって決定された MLA のサイズと形状の制限を満たしている限り、適格であることに注意してください。
7. 頭蓋円蓋を越えた軟髄膜転移の存在。 (局所軟髄膜増強は主任研究者の裁量で許容される)。
8. 毎日デキサメタゾン 4mg 以上に相当するコルチコステロイドが必要です。
9. -最近（8週間以内）のCNS出血歴。ただし、出血が腫瘍内にある場合を除き、外科的減量またはMLA中に切除する際に完全に切除します。
10. 標準的な慣行に従って抗凝固薬を安全に中止できない限り、治療用量の抗凝固薬が必要です（例：抗凝固薬）。 最初の DVT に対して抗凝固療法が少なくとも 3 か月行われており、再画像化により DVT の解決が示されている場合）、または IVC フィルターを抗凝固療法の代わりに使用できます。
11. MLA治療の提案領域に対して以前に局所療法（定位放射線手術、小線源療法、またはカルムスチンウエハース）を受けている。
12. -治験治療（アーム1にはOptune GIO®、アーム2にはLITT）の予定開始前の30日以内に生ワクチンを受けている。
13. 現在他の治験薬の投与を受けている、または治験薬の研究に参加したことがある、または治験治療開始予定日から3週間以内に治験機器を使用したことがある（Arm 1の場合はOptune GIO®、Arm 2の場合はLITT）。
14. -免疫不全と診断されている、または治験治療の初回投与前の7日以内に何らかの免疫抑制療法を受けている（毎日のデキサメタゾン≦4 mgを除く）。
15. 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、制御されていない高血圧、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。

16. 過去2年以内に全身治療を必要とする活動性自己免疫疾患の病歴（すなわち、疾患修飾剤、コルチコステロイド、または免疫抑制剤の使用）。 補充療法（例、副腎または下垂体機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身治療の一形態とはみなされません。

    （過去 2 年間に CTCAE v. 4.0 によるグレード 1 または 2 の自己免疫疾患を患い、免疫療法の以前の使用に関連するとみなされた場合は、免疫療法の継続またはその後の再開を条件として、このプロトコルの下で許可されることに注意してください。全身治療は受けられていたが、前述の自己免疫疾患の徴候や症状の悪化は生じなかった）

17. -過去3年以内にステロイドを必要とする（非感染性）肺炎の病歴、または現在肺炎がある。

    （過去3年間に肺炎の病歴があり、免疫療法によって悪化しなかった患者、または臨床的に解消または改善し、その後の免疫療法によって臨床的に再発または進行していない患者が研究に参加する資格があることに注意してください）。

18. 妊娠中および/または授乳中。 患者は研究参加後 72 時間以内に血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません。
19. 既知の活動性B型肝炎（例、HBsAg反応性）またはC型肝炎（例、HCV RNA [定性的]が検出される）感染。
20. 活動性結核（結核菌）の既知の病歴。
21. HIV の既知の病歴 (HIV 1/2 抗体)。