OPTIMUS PRIME: Säkerhet och genomförbarhet av OPTune GIO® integrerad med MRI-styrd laserablationskirurgi och Pembrolizumab för återkommande GlIoblastoma, en randomiserad studie (OPTIMUS PRIME)

Inklusionskriterier:

1. Patienten måste vara minst 18 år gammal.
2. Diagnos av återkommande eller progressivt glioblastom, WHO grad IV, IDH vildtyp eller astrocytom WHO grad IV.
3. Entydiga bevis på tumörprogression genom MR-undersökning av hjärnan enligt RANO-kriterier. Patienter som upplever en andra sjukdomsprogression är berättigade förutsatt att de inte tidigare har behandlats med anti-angiogena medel inklusive bevacizumab (med undantag för bevacizumabs nekrotisk strålningsprotokoll)
4. En diagnostisk kontrastförstärkt MRT av hjärnan måste utföras preoperativt, inom 28 dagar före studieregistreringen.
5. Det måste finnas ett intervall på minst 12 veckor från avslutad strålbehandling till studieregistrering om det inte finns entydiga bevis för tumörrecidiv enligt RANO-kriterier. När intervallet är mindre än 12 veckor men mer än 4 veckor från avslutad strålbehandling, tillåts användningen av perfusionsavbildning och/eller PET-skanning för att skilja mellan otvetydiga bevis på tumörrecidiv och pseudoprogression.
6. Karnofskys prestandastatus (KPS) ≥60 %.
7. Kandidat för MLA baserat på storleken, platsen och formen av den återkommande tumören som bestämts av den utförande neurokirurgen. Kirurgisk resektion/debulking före MLA är tillåtet enligt vårdstandard men krävs inte.
8. Kandidat för Optune GIO®-terapi.
9. Kandidat för pembrolizumab.

10. Tillräcklig benmärgs- och organfunktion enligt definitionen nedan:

    1. ANC ≥ 1 500/mcL
    2. Trombocyter ≥ 100 000/mcL
    3. Hemoglobin ≥ 9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L (transfusion är tillåten)
    4. Serumkreatinin ≤ 1,5 x IULN ELLER kreatininclearance av Cockcroft-Gault ≥ 60 ml/min för patienter med serumkreatinin > 1,5 x IULN
    5. Totalt bilirubin i serum ≤ 1,5 x IULN ELLER direkt bilirubin ≤ IULN för patienter med totalt bilirubin > 1,5 x IULN
    6. AST (SGOT) ≤ 3 x IULN
    7. ALT (SGPT) ≤ 3 x IULN

11. Deltagare i fertil ålder måste använda effektiva preventivmedel:

    Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste använda en mycket effektiv preventivmetod för att undvika graviditet under hela studien och i minst 24 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet för att minimera risken för graviditet. Innan studieregistrering påbörjas måste fertila kvinnor informeras om vikten av att undvika graviditet under provdeltagande och de potentiella riskfaktorerna för en oavsiktlig graviditet.

    1. WOCBP inkluderar alla kvinnor som har upplevt menarche och som inte har genomgått framgångsrik kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller ooforektomi) eller som inte är postmenopausal. Postmenopaus definieras som:

       • Amenorré som har varat i ≥ 12 månader i följd utan annan orsak, eller
       • För kvinnor med oregelbunden menstruation som tar hormonersättningsterapi (HRT), en dokumenterad nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i serum på mer än 35 mIU/ml.
    2. Män med kvinnliga partner i fertil ålder måste gå med på att använda läkares godkända preventivmedel (t.ex. abstinens, kondomer, vasektomi) under hela studien och bör undvika att bli gravida barn under 24 veckor efter den sista dosen av studieläkemedlet.
12. Patientens förmåga att förstå och vilja att underteckna ett IRB-godkänt skriftligt informerat samtycke

Uteslutningskriterier:

1. Tidigare behandling med något anti-angiogent medel, inklusive bevacizumab.
2. Tidigare behandling med en anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoxisk T-lymfocytassocierad antigen-4 (CTLA-4) antikropp (inklusive ipilimumab eller någon annan antikropp eller läkemedel som är specifikt inriktad på samstimulering av T-celler eller kontrollpunktsvägar).
3. Tidigare behandling med en monoklonal antikropp inom 4 veckor före den beräknade första dosen av pembrolizumab eller har inte återhämtat sig (dvs. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av läkemedel som administrerats mer än 4 veckor tidigare.

4. Tidigare kemoterapi, riktad behandling med små molekyler eller strålbehandling inom 2 veckor före den beräknade första dosen av pembrolizumab eller har inte återhämtat sig (dvs. ≤ grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel.

   Obs: patienter med ≤ grad 2 neuropati är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien.

5. Förekomst av infratentoriella lesioner, hjärnstammsskador eller lesioner som är mindre än 5 mm från hypofysen eller kranialnerverna.
6. Multifokala gliom som är bilaterala. Patienter med unilaterala multifokala gliom kan vara berättigade om deras multifokala sjukdom kan behandlas effektivt och säkert i ett enda MLA-förfarande. Notera också att corpus callosala tumörer är kvalificerade även om de är bilaterala så länge de uppfyller storleks- och formgränserna för MLA som bestämts av neurokirurgen.
7. Närvaro av leptomeningeala metastaser bortom kranialvalvet. (Fokal leptomeningeal förstärkning tillåten enligt huvudutredarens bedömning).
8. Kräver kortikosteroider motsvarande > 4mg dexametason dagligen.
9. Ny (inom 8 veckor) historia av CNS-blödning såvida inte blödningen är lokaliserad i tumören som kommer att tas bort totalt under kirurgisk debulking eller ableras under MLA.
10. Kräver terapeutiska doser av antikoagulantia om inte antikoagulering säkert kan avbrytas enligt standardpraxis (t. första DVT för vilken antikoagulering har varit minst 3 månader och upprepad bildbehandling visar upplösning av DVT) eller ett IVC-filter kan användas i stället för antikoagulering.
11. Fick tidigare lokal terapi (stereotaktisk strålkirurgi, brachyterapi eller karmustinskivor) till det föreslagna området för MLA-behandling.
12. Fick ett levande vaccin inom 30 dagar före den planerade initieringen av studiebehandlingen (Optune GIO® för arm 1 och LITT för arm 2).
13. Får för närvarande andra undersökningsmedel eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller använder en undersökningsenhet inom 3 veckor efter det planerade påbörjade studiebehandlingen (Optune GIO® för arm 1 och LITT för arm 2).
14. Har diagnosen immunbrist eller får någon form av immunsuppressiv behandling inom 7 dagar före den första dos av försöksbehandlingen (med undantag för daglig dexametason ≤ 4 mg).
15. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, okontrollerad hypertoni eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.

16. Historik med aktiv autoimmun sjukdom som kräver systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling.

    (Observera att tidigare autoimmuna sjukdomar i grad 1 eller 2 per CTCAE v. 4.0 under de senaste 2 åren som ansågs relaterade till tidigare användning av immunterapi, kommer att tillåtas enligt detta protokoll, förutsatt att fortsättning eller efterföljande återupptagande av immunterapi, oavsett om systemisk behandling hade givits, resulterade inte i försämring av tecken och symtom på de ovan nämnda autoimmuna sjukdomarna)

17. Historik av (icke-infektiös) pneumonit under de senaste 3 åren som krävde steroider eller aktuell pneumonit.

    (Observera att patienter med en historia av pneumonit under de senaste 3 åren som inte förvärrats av immunterapi eller som kliniskt har försvunnit eller förbättrats och inte har återkommit eller utvecklats kliniskt med efterföljande immunterapi är berättigade att delta i studien).

18. Gravid och/eller ammar. Patienten måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 72 timmar efter att studien påbörjats.
19. Känd aktiv hepatit B (t.ex. HBsAg reactive) eller hepatit C (t.ex. HCV RNA [kvalitativ] detekteras) infektion.
20. Känd historia av aktiv TB (bacillus tuberculosis).
21. Känd historia av HIV (HIV 1/2 antikroppar).