OPTIMUS PRIME: Sicurezza e fattibilità di OPTune GIO® integrato con la chirurgia di ablazione laser guidata da MRI e Pembrolizumab per il glioblastoma ricorrente, uno studio randomizzato (OPTIMUS PRIME)

Criteri di inclusione:

1. Il paziente deve avere almeno 18 anni.
2. Diagnosi di glioblastoma ricorrente o progressivo, grado IV WHO, IDH wild-Type o astrocitoma grado IV WHO.
3. Evidenza inequivocabile della progressione del tumore mediante scansione MRI cerebrale secondo i criteri RANO. I pazienti che presentano una seconda progressione della malattia sono idonei a condizione che non siano stati precedentemente trattati con agenti anti-angiogenici incluso bevacizumab (ad eccezione del protocollo necrotico con radiazioni di bevacizumab)
4. Una risonanza magnetica cerebrale con mezzo di contrasto diagnostico deve essere eseguita prima dell'intervento, entro 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio.
5. Deve esserci un intervallo di almeno 12 settimane dal completamento della radioterapia alla registrazione dello studio, a meno che non vi siano prove inequivocabili di recidiva del tumore secondo i criteri RANO. Quando l'intervallo è inferiore a 12 settimane ma superiore a 4 settimane dal completamento della radioterapia, è consentito l'uso dell'imaging di perfusione e/o della PET per distinguere tra evidenza inequivocabile di recidiva del tumore e pseudoprogressione.
6. Stato prestazionale Karnofsky (KPS) ≥60%.
7. Candidato per MLA in base alle dimensioni, alla posizione e alla forma del tumore ricorrente come determinato dal neurochirurgo che esegue. La resezione/rimozione chirurgica prima della MLA è consentita secondo lo standard di cura ma non è richiesta.
8. Candidato per la terapia Optune GIO®.
9. Candidato per pembrolizumab.

10. Adeguata funzionalità del midollo osseo e degli organi come definita di seguito:

    1. ANC ≥ 1.500/μL
    2. Piastrine ≥ 100.000/μL
    3. Emoglobina ≥ 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L (la trasfusione è consentita)
    4. Creatinina sierica ≤ 1,5 x IULN O clearance della creatinina secondo Cockcroft-Gault ≥ 60 ml/min per pazienti con creatinina sierica > 1,5 x IULN
    5. Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x IULN O bilirubina diretta ≤ IULN per i pazienti con bilirubina totale > 1,5 x IULN
    6. AST (SGOT) ≤ 3 x IULN
    7. ALT (SGPT) ≤ 3 x IULN

11. I partecipanti in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace:

    Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace per evitare una gravidanza durante lo studio e per almeno 24 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio per ridurre al minimo il rischio di gravidanza. Prima dell'arruolamento nello studio, le donne in età fertile devono essere informate dell'importanza di evitare una gravidanza durante la partecipazione allo studio e dei potenziali fattori di rischio per una gravidanza involontaria.

    1. Le WOCBP includono qualsiasi donna che abbia avuto il menarca e che non sia stata sottoposta con successo alla sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia) o che non sia in post-menopausa. La postmenopausa è definita come:

       • Amenorrea che dura da ≥ 12 mesi consecutivi senza altra causa, oppure
       • Per le donne con periodi mestruali irregolari che assumono terapia ormonale sostitutiva (HRT), un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) nel siero superiore a 35 mIU/ml.
    2. I maschi con partner femminili in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi approvati dal medico (ad esempio astinenza, preservativi, vasectomia) durante lo studio e devono evitare di concepire bambini per 24 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
12. Capacità del paziente di comprendere e volontà di firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con qualsiasi agente anti-angiogenico, incluso bevacizumab.
2. Precedente trattamento con un anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anticorpo anti-citotossico T-linfocita associato all'antigene 4 (CTLA-4) (incluso ipilimumab o qualsiasi altro anticorpo o farmaco mirato specificamente alla costimolazione delle cellule T o alle vie di checkpoint).
3. Precedente trattamento con un anticorpo monoclonale nelle 4 settimane precedenti la prima dose prevista di pembrolizumab o non si è ripreso (ad es. ≤ grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima.

4. Precedente chemioterapia, terapia mirata con piccole molecole o radioterapia nelle 2 settimane precedenti la prima dose prevista di pembrolizumab o non si è ripresa (ad es. ≤ grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente precedentemente somministrato.

   Nota: i pazienti con neuropatia di grado ≤ 2 costituiscono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio.

5. Presenza di lesioni infratentoriali, lesioni del tronco cerebrale o lesioni a meno di 5 mm dall'ipofisi o dai nervi cranici.
6. Gliomi multifocali bilaterali. I pazienti con gliomi multifocali unilaterali possono essere idonei se la loro malattia multifocale può essere trattata in modo efficace e sicuro in un’unica procedura MLA. Si noti inoltre che i tumori del corpo calloso sono ammissibili anche se sono bilaterali purché soddisfino i limiti di dimensione e forma dell'MLA determinati dal neurochirurgo che esegue l'intervento.
7. Presenza di metastasi leptomeningee oltre la volta cranica. (Enhancement leptomeningeo focale consentito a discrezione del ricercatore principale).
8. Richiede corticosteroidi equivalenti a > 4 mg di desametasone al giorno.
9. Storia recente (entro 8 settimane) di emorragia del sistema nervoso centrale, a meno che l'emorragia non sia localizzata all'interno del tumore che verrà rimosso completamente durante la rimozione chirurgica o ablato durante l'MLA.
10. Richiede dosi terapeutiche di anticoagulanti a meno che l'anticoagulazione non possa essere interrotta in sicurezza secondo la pratica standard (ad es. prima TVP per la quale l'anticoagulazione è durata almeno 3 mesi e la ripetizione dell'imaging dimostra la risoluzione della TVP) o è possibile utilizzare un filtro IVC al posto dell'anticoagulazione.
11. Ha ricevuto una precedente terapia locale (radiochirurgia stereotassica, brachiterapia o wafer di carmustina) nell'area proposta per il trattamento MLA.
12. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima dell'inizio previsto del trattamento in studio (Optune GIO® per il braccio 1 e LITT per il braccio 2).
13. Attualmente riceve qualsiasi altro agente sperimentale o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o utilizza un dispositivo sperimentale entro 3 settimane dall'inizio previsto del trattamento in studio (Optune GIO® per il braccio 1 e LITT per il braccio 2).
14. Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo qualsiasi forma di terapia immunosoppressiva nei 7 giorni precedenti la prima dose del trattamento in studio (ad eccezione del desametasone giornaliero ≤ 4 mg).
15. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, ipertensione incontrollata o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.

16. Storia di malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (ad esempio con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.

    (Si noti che precedenti malattie autoimmuni di Grado 1 o 2 secondo CTCAE v. 4.0 negli ultimi 2 anni ritenute correlate all'uso precedente di immunoterapia, saranno consentite nell'ambito di questo protocollo, a condizione che la continuazione o la successiva ripresa dell'immunoterapia, indipendentemente dal fatto che è stato somministrato un trattamento sistemico, non ha comportato un peggioramento dei segni e dei sintomi delle suddette malattie autoimmuni)

17. Storia di polmonite (non infettiva) negli ultimi 3 anni che ha richiesto steroidi o polmonite in corso.

    (Si noti che i pazienti con una storia di polmonite negli ultimi 3 anni che non è stata aggravata dall'immunoterapia o che si è risolta o migliorata clinicamente e non si è ripresentata o è progredita clinicamente con la successiva immunoterapia sono idonei a partecipare allo studio).

18. In gravidanza e/o allattamento. La paziente deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore dall'ingresso nello studio.
19. Infezione attiva nota da epatite B (ad esempio, HBsAg reattivo) o da epatite C (ad esempio, viene rilevato HCV RNA [qualitativo]).
20. Storia nota di tubercolosi attiva (bacillus tuberculosis).
21. Storia nota di HIV (anticorpi HIV 1/2).