OPTIMUS PRIME: Bezpieczeństwo i wykonalność OPTune GIO® zintegrowanego z chirurgią ablacji laserowej pod kontrolą MRI i pembrolizumabem w leczeniu glejaka nawracającego, randomizowane badanie (OPTIMUS PRIME)

Kryteria włączenia:

1. Pacjent musi mieć ukończone 18 lat.
2. Diagnostyka nawracającego lub postępującego glejaka wielopostaciowego, IV stopnia według WHO, IDH typu dzikiego lub gwiaździaka IV stopnia według WHO.
3. Jednoznaczne dowody progresji nowotworu za pomocą skanu MRI mózgu według kryteriów RANO. Pacjenci, u których wystąpiła druga progresja choroby, kwalifikują się pod warunkiem, że nie byli wcześniej leczeni środkami antyangiogennymi, w tym bewacyzumabem (z wyjątkiem protokołu martwicy po napromieniowaniu bewacyzumabem).
4. Przed operacją, w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania, należy wykonać diagnostyczny rezonans magnetyczny mózgu ze wzmocnieniem kontrastowym.
5. Od zakończenia radioterapii do zarejestrowania się w badaniu musi upłynąć co najmniej 12 tygodni, chyba że istnieją jednoznaczne dowody na wznowę nowotworu zgodnie z kryteriami RANO. Jeżeli przerwa jest krótsza niż 12 tygodni, ale większa niż 4 tygodnie od zakończenia radioterapii, zastosowanie obrazowania perfuzyjnego i/lub badania PET pozwala na rozróżnienie jednoznacznych dowodów wznowy nowotworu od rzekomej progresji.
6. Stan wydajności Karnofsky'ego (KPS) ≥60%.
7. Kandydat do MLA na podstawie wielkości, lokalizacji i kształtu nawracającego guza, określonego przez wykonującego neurochirurga. Resekcja chirurgiczna/odciążenie przed MLA jest dozwolona zgodnie ze standardami opieki, ale nie jest wymagana.
8. Kandydat do terapii Optune GIO®.
9. Kandydat na pembrolizumab.

10. Odpowiednia czynność szpiku kostnego i narządów zdefiniowana poniżej:

    1. ANC ≥ 1500/mcL
    2. Płytki krwi ≥ 100 000/mcL
    3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL lub ≥ 5,6 mmol/L (dopuszczalna jest transfuzja)
    4. Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x IULN LUB klirens kreatyniny według Cockcrofta-Gaulta ≥ 60 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 x IULN
    5. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x IULN LUB bilirubina bezpośrednia ≤ IULN u pacjentów z bilirubiną całkowitą > 1,5 x IULN
    6. AST (SGOT) ≤ 3 x IULN
    7. ALT (SGPT) ≤ 3 x IULN

11. Uczestnicy w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję:

    Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą stosować wysoce skuteczną metodę antykoncepcji, aby uniknąć ciąży przez cały czas trwania badania i przez co najmniej 24 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, aby zminimalizować ryzyko zajścia w ciążę. Przed włączeniem do badania kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o znaczeniu unikania ciąży podczas udziału w badaniu oraz o potencjalnych czynnikach ryzyka niezamierzonej ciąży.

    1. WOCBP obejmują każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie przeszła skutecznej sterylizacji chirurgicznej (histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów lub wycięcie jajowodów) lub która nie jest w wieku pomenopauzalnym. Okres pomenopauzalny definiuje się jako:

       • Brak miesiączki utrzymujący się przez ≥ 12 kolejnych miesięcy bez innej przyczyny, lub
       • W przypadku kobiet z nieregularnymi miesiączkami stosujących hormonalną terapię zastępczą (HTZ) udokumentowane stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy przekracza 35 mIU/ml.
    2. Mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie zatwierdzonych przez lekarza metod antykoncepcji (np. abstynencja, prezerwatywy, wazektomia) przez cały okres badania i powinni unikać poczęcia dzieci przez 24 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
12. Zdolność pacjenta do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody zatwierdzonego przez IRB

Kryteria wykluczenia:

1. Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek środkiem przeciwangiogennym, w tym bewacyzumabem.
2. Wcześniejsze leczenie przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2, anty-CD137 lub przeciwciałem antycytotoksycznym przeciwko antygenowi 4 limfocytów T (CTLA-4) (w tym ipilimumabem lub jakimkolwiek innym przeciwciało lub lek specyficznie ukierunkowane na kostymulację limfocytów T lub szlaki punktów kontrolnych).
3. Wcześniejsze leczenie przeciwciałem monoklonalnym w ciągu 4 tygodni przed przewidywaną pierwszą dawką pembrolizumabu lub brak poprawy (tj. ≤ stopnia 1 lub na początku badania) ze zdarzeń niepożądanych spowodowanych lekami podanymi ponad 4 tygodnie wcześniej.

4. Wcześniejsza chemioterapia, celowana terapia małocząsteczkowa lub radioterapia w ciągu 2 tygodni przed przewidywaną pierwszą dawką pembrolizumabu lub brak poprawy (tj. ≤ stopnia 1 lub na początku badania) ze zdarzeń niepożądanych wywołanych wcześniej podanym lekiem.

   Uwaga: pacjenci z neuropatią ≤ 2. stopnia stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.

5. Obecność zmian podnamiotowych, uszkodzeń pnia mózgu lub zmian znajdujących się w odległości mniejszej niż 5 mm od przysadki mózgowej lub nerwów czaszkowych.
6. Glejaki wieloogniskowe, które są obustronne. Pacjenci z jednostronnymi glejakami wieloogniskowymi mogą się kwalifikować, jeśli ich chorobę wieloogniskową można skutecznie i bezpiecznie leczyć w ramach jednego zabiegu MLA. Należy również pamiętać, że guzy ciała modzelowatego kwalifikują się do badania, nawet jeśli są obustronne, o ile spełniają wymagania dotyczące wielkości i kształtu MLA określone przez wykonującego neurochirurga.
7. Obecność przerzutów do opon mózgowo-rdzeniowych poza sklepieniem czaszki. (Ogniskowe wzmocnienie opon mózgowo-rdzeniowych dopuszczalne według uznania głównego badacza).
8. Wymaga stosowania kortykosteroidów w dawce odpowiadającej > 4 mg deksametazonu na dobę.
9. Niedawny (w ciągu 8 tygodni) krwotok do OUN w wywiadzie, chyba że krwotok jest zlokalizowany w obrębie guza, który zostanie całkowicie usunięty podczas chirurgicznego usuwania masy lub ablacji podczas MLA.
10. Wymaga terapeutycznych dawek antykoagulantów, chyba że można bezpiecznie przerwać leczenie przeciwzakrzepowe zgodnie ze standardową praktyką (np. pierwsza ZŻG, w przypadku której leczenie przeciwzakrzepowe trwało co najmniej 3 miesiące, a powtarzane badania obrazowe wykazały ustąpienie ZŻG) lub zamiast leczenia przeciwzakrzepowego można zastosować filtr IVC.
11. Otrzymano wcześniej terapię miejscową (radiochirurgia stereotaktyczna, brachyterapia lub wafle karmustynowe) w proponowanym obszarze leczenia MLA.
12. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed przewidywanym rozpoczęciem leczenia objętego badaniem (Optune GIO® dla Grupy 1 i LITT dla Grupy 2).
13. Obecnie otrzymuje inne badane leki lub brał udział w badaniu dotyczącym badanego środka lub korzysta z badanego urządzenia w ciągu 3 tygodni od przewidywanego rozpoczęcia leczenia objętego badaniem (Optune GIO® dla Grupy 1 i LITT dla Grupy 2).
14. Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub otrzymuje jakąkolwiek formę leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego (z wyjątkiem dziennej dawki deksametazonu ≤ 4 mg).
15. Niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca, niekontrolowane nadciśnienie lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania.

16. Czynna choroba autoimmunologiczna w wywiadzie wymagająca leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. stosowania leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.

    (Należy pamiętać, że wcześniejsze choroby autoimmunologiczne stopnia 1. lub 2. według CTCAE wersja 4.0 w ciągu ostatnich 2 lat, które uznano za związane z wcześniejszym stosowaniem immunoterapii, będą dozwolone w ramach niniejszego protokołu, pod warunkiem, że kontynuacja lub późniejsze wznowienie immunoterapii, niezależnie od tego, czy zastosowane leczenie ogólnoustrojowe nie spowodowało nasilenia objawów przedmiotowych i podmiotowych wyżej wymienionych chorób autoimmunologicznych)

17. Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc w ciągu ostatnich 3 lat, które wymagało stosowania sterydów lub aktualne zapalenie płuc.

    (Należy pamiętać, że do udziału w badaniu kwalifikują się pacjenci z zapaleniem płuc w wywiadzie w ciągu ostatnich 3 lat, które nie uległo zaostrzeniu w wyniku immunoterapii lub które klinicznie ustąpiło lub uległo poprawie i nie wystąpiło nawrót ani progresja kliniczna po kolejnej immunoterapii).

18. Ciąża i/lub karmienie piersią. Pacjentka musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 72 godzin od rozpoczęcia badania.
19. Znane aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (np. reaktywność HBsAg) lub wirusowego zapalenia wątroby typu C (np. wykryto [jakościowe] RNA HCV).
20. Znana historia aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).
21. Znana historia zakażenia wirusem HIV (przeciwciała HIV 1/2).