OPTIMUS PRIME: MRI-ohjatun laserablaatiokirurgian ja pembrolitsumabin turvallisuus ja toteutettavuus toistuvassa GlIoblastomassa, satunnaistettu koe (OPTIMUS PRIME)

Sisällön kriteerit:

1. Potilaan tulee olla vähintään 18-vuotias.
2. Toistuvan tai etenevän glioblastooman diagnoosi, WHO-aste IV, IDH-villityyppi tai astrosytooma WHO-aste IV.
3. Yksiselitteiset todisteet kasvaimen etenemisestä aivojen MRI-skannauksella RANO-kriteerien mukaan. Potilaat, jotka kokevat taudin toisen etenemisen, ovat kelvollisia edellyttäen, että heitä ei ole aiemmin hoidettu antiangiogeenisilla aineilla, mukaan lukien bevasitsumabilla (poikkeuksena bevasitsumabin säteilynekroottinen protokolla).
4. Aivojen diagnostinen kontrastitehoste MRI on tehtävä ennen leikkausta 28 päivän sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista.
5. Sädehoidon päättymisestä on oltava vähintään 12 viikon tauko tutkimuksen rekisteröintiin, ellei kasvaimen uusiutumisesta ole yksiselitteistä näyttöä RANO-kriteerien mukaan. Kun aikaväli on alle 12 viikkoa mutta yli 4 viikkoa sädehoidon päättymisestä, perfuusiokuvauksen ja/tai PET-skannauksen käyttö sallitaan erottaa yksiselitteiset todisteet kasvaimen uusiutumisesta pseudoprogressiosta.
6. Karnofskyn suorituskykytila ​​(KPS) ≥60 %.
7. Ehdokas MLA:hun toistuvan kasvaimen koon, sijainnin ja muodon perusteella suorittavan neurokirurgin määrittämänä. Kirurginen resektio/leikkaus ennen MLA:ta on sallittu hoitostandardin mukaan, mutta sitä ei vaadita.
8. Optune GIO® -terapiaehdokas.
9. Ehdokas pembrolitsumabille.

10. Riittävä luuytimen ja elinten toiminta seuraavasti:

    1. ANC ≥ 1 500/mcL
    2. Verihiutaleet ≥ 100 000/mcL
    3. Hemoglobiini ≥ 9 g/dl tai ≥ 5,6 mmol/L (siirto on sallittu)
    4. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x IULN TAI kreatiniinipuhdistuma Cockcroft-Gaultin mukaan ≥ 60 ml/min potilailla, joiden seerumin kreatiniini on > 1,5 x IULN
    5. Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x IULN TAI suora bilirubiini ≤ IULN potilailla, joiden kokonaisbilirubiini on > 1,5 x IULN
    6. AST (SGOT) ≤ 3 x IULN
    7. ALT (SGPT) ≤ 3 x IULN

11. Hedelmällisessä iässä olevien on käytettävä tehokasta ehkäisyä:

    Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on käytettävä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää raskauden välttämiseksi koko tutkimuksen ajan ja vähintään 24 viikon ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen raskauden riskin minimoimiseksi. Ennen tutkimukseen ilmoittautumista hedelmällisessä iässä olevia naisia ​​on kerrottava raskauden välttämisen tärkeydestä tutkimukseen osallistumisen aikana ja mahdollisista tahattoman raskauden riskitekijöistä.

    1. WOCBP:hen kuuluvat kaikki naiset, joilla on ollut kuukautiset ja joille ei ole tehty onnistunutta kirurgista sterilointia (kohdunpoisto, molemminpuolinen munanjohtimien ligataatio tai munanpoisto) tai joka ei ole postmenopausaalisella. Postmenopaussi määritellään seuraavasti:

       • amenorrea, joka on kestänyt ≥ 12 kuukautta peräkkäin ilman muuta syytä, tai
       • Naisten, joilla on epäsäännölliset kuukautiset ja jotka saavat hormonikorvaushoitoa (HRT), dokumentoitu seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) taso on yli 35 mIU/ml.
    2. Miesten, joilla on hedelmällisessä iässä oleva naispuoliso, on suostuttava käyttämään lääkärin hyväksymiä ehkäisymenetelmiä (esim. raittiutta, kondomia, vasektomiaa) koko tutkimuksen ajan, ja heidän tulee välttää lasten raskaaksi tulemista 24 viikon ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen.
12. Potilaan kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa IRB:n hyväksymä kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja

Poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisempi hoito millä tahansa antiangiogeenisellä aineella, mukaan lukien bevasitsumabi.
2. Aiempi hoito anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2-, anti-CD137- tai anti-sytotoksisella T-lymfosyyttiin liittyvällä antigeeni-4- (CTLA-4) -vasta-aineella (mukaan lukien ipilimumabi tai mikä tahansa muu vasta-aine tai lääke, joka kohdistuu spesifisesti T-solujen yhteisstimulaatioon tai tarkistuspistereitteihin).
3. Aiempi hoito monoklonaalisella vasta-aineella 4 viikon sisällä ennen suunniteltua ensimmäistä pembrolitsumabiannosta tai ei ole toipunut (ts. ≤ asteen 1 tai lähtötilanteessa) haittavaikutuksista, jotka johtuvat yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista aineista.

4. Aikaisempi kemoterapia, kohdennettu pienimolekyylinen hoito tai sädehoito 2 viikon sisällä ennen suunniteltua ensimmäistä pembrolitsumabiannosta tai se ei ole toipunut (ts. ≤ asteen 1 tai lähtötilanteessa) aiemmin annetusta lääkkeestä johtuvien haittatapahtumien vuoksi.

   Huomautus: potilaat, joilla on ≤ asteen 2 neuropatia, ovat poikkeus tähän kriteeriin ja voivat olla oikeutettuja tutkimukseen.

5. Infratentoriaaliset leesiot, aivorungon leesiot tai leesiot, jotka ovat alle 5 mm:n etäisyydellä hypofyysistä tai aivohermoista.
6. Multifokaaliset glioomat, jotka ovat kahdenvälisiä. Potilaat, joilla on yksipuolinen multifokaalinen gliooma, voivat olla kelvollisia, jos heidän multifokaalista sairauttaan voidaan hoitaa tehokkaasti ja turvallisesti yhdellä MLA-toimenpiteellä. Huomaa myös, että corpus callosaaliset kasvaimet ovat kelvollisia, vaikka ne olisivat molemminpuolisia, kunhan ne täyttävät suorittavan neurokirurgin määrittämät MLA:n koko- ja muotorajoitukset.
7. Leptomeningeaalisten etäpesäkkeiden esiintyminen kallon holvin ulkopuolella. (Fokaalinen leptomeningeaalinen tehostuminen on sallittu päätutkijan harkinnan mukaan).
8. Vaatii kortikosteroideja, jotka vastaavat > 4 mg deksametasonia päivässä.
9. Äskettäinen (8 viikon sisällä) keskushermoston verenvuoto, ellei verenvuoto sijaitse kasvaimessa, joka poistetaan kokonaan leikkauksen aikana tai poistetaan MLA:n aikana.
10. Vaatii terapeuttisia annoksia antikoagulantteja, ellei antikoagulaatiota voida turvallisesti keskeyttää tavanomaisen käytännön mukaisesti (esim. ensimmäinen DVT, jossa antikoagulaatio on ollut vähintään 3 kuukautta ja toistuva kuvantaminen osoittaa DVT:n häviämisen) tai IVC-suodatinta voidaan käyttää antikoagulaation sijaan.
11. Sai aikaisempaa paikallista hoitoa (stereotaktinen radiokirurgia, brakyterapia tai karmustiinikiekkoja) ehdotetulle MLA-hoitoalueelle.
12. Sai elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen suunniteltua tutkimushoidon aloittamista (Optune GIO® käsille 1 ja LITT käsille 2).
13. Tällä hetkellä saa muita tutkittavia aineita tai on osallistunut tutkittavan aineen tutkimukseen tai käyttänyt tutkimuslaitetta 3 viikon kuluessa suunnitellusta tutkimushoidon aloittamisesta (Optune GIO® käsille 1 ja LITT käsille 2).
14. Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa mitä tahansa immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä koehoitoannosta (poikkeuksena päivittäinen deksametasoni ≤ 4 mg).
15. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, meneillään oleva tai aktiivinen infektio, oireinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö, hallitsematon verenpainetauti tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.

16. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka vaatii systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisen hoidon muotona.

    (Huomaa, että aiemmat autoimmuunisairaudet asteikolla 1 tai 2 per CTCAE v. 4.0 viimeisten 2 vuoden aikana, joiden katsottiin liittyvän aikaisempaan immunoterapian käyttöön, sallitaan tämän protokollan mukaan edellyttäen, että immunoterapiaa jatketaan tai sitä myöhemmin jatketaan riippumatta siitä, onko systeemistä hoitoa, joka ei johtanut edellä mainittujen autoimmuunisairauksien merkkien ja oireiden pahenemiseen)

17. Aiempi (ei-tarttuva) pneumoniitti viimeisen 3 vuoden aikana, joka vaati steroideja tai nykyinen keuhkotulehdus.

    (Huomaa, että tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on ollut keuhkotulehdus viimeisen 3 vuoden aikana, jota immunoterapia ei pahentanut tai jotka ovat kliinisesti parantuneet tai parantuneet ja jotka eivät ole uusiutuneet tai edenneet kliinisesti myöhemmän immunoterapian jälkeen).

18. Raskaana oleva ja/tai imettävä. Potilaalla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 72 tunnin kuluessa tutkimukseen saapumisesta.
19. Tunnettu aktiivinen hepatiitti B (esim. HBsAg-reaktiivinen) tai hepatiitti C (esim. HCV RNA [laadullinen] havaitaan) infektio.
20. Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (bacillus tuberculosis).
21. Tunnettu HIV (HIV 1/2 -vasta-aineet).