OPTIMUS PRIME: Segurança e viabilidade do OPTune GIO® integrado à cirurgia de ablação a laser guiada por ressonância magnética e pembrolizumabe para glIoblastoMa recorrente, um ensaio randomizado (OPTIMUS PRIME)

Critérios de inclusão:

1. O paciente deve ter pelo menos 18 anos de idade.
2. Diagnóstico de glioblastoma recorrente ou progressivo, Grau IV da OMS, IDH tipo selvagem ou astrocitoma Grau IV da OMS.
3. Evidência inequívoca de progressão tumoral por ressonância magnética cerebral de acordo com os critérios RANO. Pacientes que apresentam uma segunda progressão da doença são elegíveis, desde que não tenham sido previamente tratados com agentes antiangiogênicos, incluindo bevacizumabe (com exceção do protocolo de radiação necrótica com bevacizumabe)
4. Uma ressonância magnética diagnóstica do cérebro com contraste deve ser realizada no pré-operatório, dentro de 28 dias antes da inscrição no estudo.
5. Deve haver um intervalo de pelo menos 12 semanas desde a conclusão da radioterapia até o registro do estudo, a menos que haja evidência inequívoca de recorrência do tumor de acordo com os critérios RANO. Quando o intervalo é inferior a 12 semanas, mas superior a 4 semanas a partir da conclusão da radioterapia, o uso de imagens de perfusão e/ou PET scan é permitido para diferenciar entre evidências inequívocas de recorrência tumoral e pseudoprogressão.
6. Status de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥60%.
7. Candidato ao MLA com base no tamanho, localização e formato do tumor recorrente, conforme determinado pelo neurocirurgião responsável. A ressecção cirúrgica/redução de volume antes do MLA é permitida de acordo com o padrão de atendimento, mas não é obrigatória.
8. Candidato à terapia Optune GIO®.
9. Candidato ao pembrolizumabe.

10. Função adequada da medula óssea e dos órgãos, conforme definido abaixo:

    1. CAN ≥ 1.500/mcL
    2. Plaquetas ≥ 100.000/mcL
    3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L (transfusão é permitida)
    4. Creatinina sérica ≤ 1,5 x IULN OU depuração de creatinina por Cockcroft-Gault ≥ 60 mL/min para pacientes com creatinina sérica > 1,5 x IULN
    5. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x IULN OU bilirrubina direta ≤ IULN para pacientes com bilirrubina total > 1,5 x IULN
    6. AST (SGOT) ≤ 3 x IULN
    7. ALT (SGPT) ≤ 3 x IULN

11. Participantes em idade fértil devem usar métodos contraceptivos eficazes:

    Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem usar um método contraceptivo altamente eficaz para evitar a gravidez durante todo o estudo e por pelo menos 24 semanas após a última dose do medicamento do estudo para minimizar o risco de gravidez. Antes da inscrição no estudo, as mulheres com potencial para engravidar devem ser informadas sobre a importância de evitar a gravidez durante a participação no estudo e sobre os potenciais fatores de risco para uma gravidez involuntária.

    1. WOCBP inclui qualquer mulher que tenha sofrido menarca e que não tenha sido submetida a esterilização cirúrgica com sucesso (histerectomia, laqueadura tubária bilateral ou ooforectomia) ou que não esteja na pós-menopausa. A pós-menopausa é definida como:

       • Amenorreia que durou ≥ 12 meses consecutivos sem outra causa, ou
       • Para mulheres com períodos menstruais irregulares que estão fazendo terapia de reposição hormonal (TRH), um nível sérico documentado de hormônio folículo-estimulante (FSH) superior a 35 mUI/mL.
    2. Homens com parceiras femininas com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos aprovados pelo médico (por exemplo, abstinência, preservativos, vasectomia) durante todo o estudo e devem evitar conceber filhos por 24 semanas após a última dose do medicamento do estudo.
12. Capacidade do paciente de compreender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito aprovado pelo IRB

Critérios de exclusão:

1. Tratamento prévio com qualquer agente antiangiogênico, incluindo bevacizumabe.
2. Tratamento prévio com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou antigénio 4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluindo ipilimumab ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de checkpoint).
3. Tratamento prévio com um anticorpo monoclonal nas 4 semanas anteriores à primeira dose projetada de pembrolizumab ou não recuperou (ou seja, ≤ grau 1 ou no início do estudo) de eventos adversos devido a agentes administrados mais de 4 semanas antes.

4. Quimioterapia anterior, terapia direcionada de pequenas moléculas ou radioterapia nas 2 semanas anteriores à primeira dose projetada de pembrolizumabe ou não se recuperou (ou seja, ≤ grau 1 ou no início do estudo) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente.

   Nota: pacientes com neuropatia ≤ grau 2 são uma exceção a este critério e podem se qualificar para o estudo.

5. Presença de lesões infratentoriais, lesões de tronco encefálico ou lesões a menos de 5 mm da hipófise ou nervos cranianos.
6. Gliomas multifocais bilaterais. Pacientes com gliomas multifocais unilaterais podem ser elegíveis se sua doença multifocal puder ser tratada de forma eficaz e segura em um único procedimento de MLA. Observe também que os tumores do corpo caloso são elegíveis mesmo que sejam bilaterais, desde que satisfaçam os limites de tamanho e forma do MLA, conforme determinado pelo neurocirurgião responsável.
7. Presença de metástases leptomeníngeas além da calota craniana. (Aprimoramento leptomeníngeo focal permitido a critério do investigador principal).
8. Requer corticosteroides equivalentes a > 4 mg de dexametasona por dia.
9. História recente (dentro de 8 semanas) de hemorragia do SNC, a menos que a hemorragia esteja localizada dentro do tumor que será removido no total durante a citorredução cirúrgica ou ablacionado durante o MLA.
10. Requer doses terapêuticas de anticoagulantes, a menos que a anticoagulação possa ser descontinuada com segurança de acordo com a prática padrão (por exemplo, primeira TVP para a qual a anticoagulação tenha ocorrido há pelo menos 3 meses e a repetição da imagem demonstre a resolução da TVP) ou um filtro de VCI pode ser usado no lugar da anticoagulação.
11. Recebeu terapia local anterior (radiocirurgia estereotáxica, braquiterapia ou wafers de carmustina) para a área proposta de tratamento de MLA.
12. Recebeu uma vacina viva 30 dias antes do início projetado do tratamento do estudo (Optune GIO® para o Braço 1 e LITT para o Braço 2).
13. Atualmente recebendo qualquer outro agente investigacional ou participou de um estudo de um agente investigacional ou usando um dispositivo investigacional dentro de 3 semanas do início projetado do tratamento do estudo (Optune GIO® para o Braço 1 e LITT para o Braço 2).
14. Tem diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo qualquer forma de terapia imunossupressora nos 7 dias anteriores à primeira dose do tratamento experimental (com exceção de dexametasona diária ≤ 4 mg).
15. Doença intercorrente não controlada incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca, hipertensão não controlada ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo.

16. História de doença autoimune ativa que requer tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteróides ou medicamentos imunossupressores). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteróides para insuficiência adrenal ou hipofisária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.

    (Observe que doenças autoimunes anteriores de Grau 1 ou 2 de acordo com CTCAE v. 4.0 nos últimos 2 anos que foram consideradas relacionadas ao uso prévio de imunoterapia serão permitidas sob este protocolo, desde que a continuação ou retomada subsequente da imunoterapia, independentemente de foi administrado tratamento sistémico, não resultou no agravamento dos sinais e sintomas das doenças autoimunes acima mencionadas)

17. História de pneumonite (não infecciosa) nos últimos 3 anos que exigiu esteróides ou pneumonite atual.

    (Observe que pacientes com histórico de pneumonite nos últimos 3 anos que não foi agravada pela imunoterapia ou que foi clinicamente resolvida ou melhorada e não recorreu ou progrediu clinicamente com imunoterapia subsequente são elegíveis para participar do estudo).

18. Grávida e/ou amamentando. A paciente deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 72 horas após a entrada no estudo.
19. Infecção ativa conhecida por hepatite B (por exemplo, HBsAg reativo) ou hepatite C (por exemplo, RNA de HCV [qualitativo] detectado).
20. História conhecida de TB ativa (bacillus tuberculosis).
21. História conhecida de HIV (anticorpos HIV 1/2).