OPTIMUS PRIME: veiligheid en haalbaarheid van OPTune GIO® geïntegreerd met MRI-geleide laserablatiechirurgie en pembrolizumab voor recidiverend glioblastoom, een gerandomiseerde studie (OPTIMUS PRIME)

Inclusiecriteria:

1. De patiënt moet minimaal 18 jaar oud zijn.
2. Diagnose van recidiverend of progressief glioblastoom, WHO graad IV, IDH wildtype of astrocytoom WHO graad IV.
3. Ondubbelzinnig bewijs van tumorprogressie door MRI-scan van de hersenen volgens RANO-criteria. Patiënten die een tweede ziekteprogressie ervaren, komen in aanmerking, op voorwaarde dat ze niet eerder zijn behandeld met anti-angiogene middelen, waaronder bevacizumab (met uitzondering van het bevacizumab-stralingsnecrotische protocol).
4. Een diagnostische contrastversterkte MRI van de hersenen moet preoperatief worden uitgevoerd, binnen 28 dagen voorafgaand aan de deelname aan het onderzoek.
5. Er moet een interval van ten minste 12 weken zitten tussen de voltooiing van de bestralingstherapie en de onderzoeksregistratie, tenzij er ondubbelzinnig bewijs is voor terugkeer van de tumor volgens de RANO-criteria. Wanneer het interval minder dan 12 weken maar meer dan 4 weken na voltooiing van de radiotherapie bedraagt, is het gebruik van perfusiebeeldvorming en/of PET-scan toegestaan ​​om onderscheid te maken tussen ondubbelzinnig bewijs van tumorrecidief en pseudoprogressie.
6. Karnofsky-prestatiestatus (KPS) ≥60%.
7. Kandidaat voor MLA op basis van de grootte, locatie en vorm van de terugkerende tumor zoals bepaald door de uitvoerende neurochirurg. Chirurgische resectie/debulking voorafgaand aan MLA is toegestaan ​​volgens de zorgstandaard, maar is niet vereist.
8. Kandidaat voor Optune GIO®-therapie.
9. Kandidaat voor pembrolizumab.

10. Adequate beenmerg- en orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

    1. ANC ≥ 1.500/ml
    2. Bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
    3. Hemoglobine ≥ 9 g/dl of ≥ 5,6 mmol/l (transfusie is toegestaan)
    4. Serumcreatinine ≤ 1,5 x IULN OF creatinineklaring volgens Cockcroft-Gault ≥ 60 ml/min voor patiënten met serumcreatinine > 1,5 x IULN
    5. Totaal bilirubine in serum ≤ 1,5 x IULN OF direct bilirubine ≤ IULN voor patiënten met totaal bilirubine > 1,5 x IULN
    6. AST (SGOT) ≤ 3 x IULN
    7. ALT (SGPT) ≤ 3 x IULN

11. Deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten effectieve anticonceptie gebruiken:

    Vrouwen die zwanger kunnen worden (WOCBP) moeten een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens het hele onderzoek en gedurende ten minste 24 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel om het risico op zwangerschap te minimaliseren. Voorafgaand aan deelname aan het onderzoek moeten vrouwen die zwanger kunnen worden, worden geïnformeerd over het belang van het vermijden van zwangerschap tijdens deelname aan het onderzoek en over de mogelijke risicofactoren voor een onbedoelde zwangerschap.

    1. WOCBP omvat elke vrouw die de menarche heeft doorgemaakt en die geen succesvolle chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (hysterectomie, bilaterale afbinden van de eileiders of ovariëctomie) of die niet postmenopauzaal is. Postmenopauze wordt gedefinieerd als:

       • Amenorroe die ≥ 12 opeenvolgende maanden heeft geduurd zonder andere oorzaak, of
       • Voor vrouwen met een onregelmatige menstruatie die hormoonsubstitutietherapie (HST) gebruiken: een gedocumenteerd serumfollikelstimulerend hormoon (FSH)-niveau van meer dan 35 mIU/ml.
    2. Mannen met vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden, moeten akkoord gaan met het gebruik van door artsen goedgekeurde anticonceptiemethoden (bijvoorbeeld onthouding, condooms, vasectomie) gedurende het gehele onderzoek en moeten voorkomen dat zij zwanger worden gedurende 24 weken na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
12. Vermogen van de patiënt om een ​​door de IRB goedgekeurd schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en bereid te zijn dit te ondertekenen

Uitsluitingscriteria:

1. Voorafgaande behandeling met een anti-angiogene stof, inclusief bevacizumab.
2. Voorafgaande behandeling met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4) antilichaam (inclusief ipilimumab of een ander antilichaam of medicijn dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of controlepuntroutes).
3. Eerdere behandeling met een monoklonaal antilichaam binnen 4 weken voorafgaand aan de verwachte eerste dosis pembrolizumab of is niet hersteld (d.w.z. ≤ graad 1 of bij baseline) als gevolg van bijwerkingen veroorzaakt door middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend.

4. Eerdere chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestralingstherapie binnen 2 weken voorafgaand aan de verwachte eerste dosis pembrolizumab of die niet is hersteld (d.w.z. ≤ graad 1 of bij baseline) als gevolg van bijwerkingen veroorzaakt door een eerder toegediend middel.

   Let op: patiënten met neuropathie ≤ graad 2 vormen een uitzondering op dit criterium en komen mogelijk in aanmerking voor het onderzoek.

5. Aanwezigheid van infratentoriale laesies, laesies van de hersenstam of laesies die minder dan 5 mm verwijderd zijn van de hypofyse of hersenzenuwen.
6. Multifocale gliomen die bilateraal zijn. Patiënten met unilaterale multifocale gliomen kunnen in aanmerking komen als hun multifocale ziekte effectief en veilig kan worden behandeld in één enkele MLA-procedure. Merk ook op dat corpus callosale tumoren in aanmerking komen, zelfs als ze bilateraal zijn, zolang ze voldoen aan de grootte- en vormgrenzen van MLA zoals bepaald door de uitvoerende neurochirurg.
7. Aanwezigheid van leptomeningeale metastasen buiten het schedeldak. (Focale leptomeningeale verbetering toegestaan ​​naar goeddunken van de hoofdonderzoeker).
8. Vereist corticosteroïden equivalent aan > 4 mg dexamethason per dag.
9. Recente (binnen 8 weken) voorgeschiedenis van CZS-bloeding, tenzij de bloeding zich in de tumor bevindt, die tijdens chirurgische debulking volledig zal worden verwijderd of tijdens MLA zal worden weggenomen.
10. Vereist therapeutische doses anticoagulantia, tenzij de antistolling veilig kan worden stopgezet volgens de standaardpraktijk (bijv. eerste DVT waarvoor de antistolling minstens 3 maanden heeft geduurd en herhaalde beeldvorming aantoont dat de DVT is verdwenen) of een IVC-filter kan worden gebruikt in plaats van antistolling.
11. Heeft eerder lokale therapie ontvangen (stereotactische radiochirurgie, brachytherapie of carmustinewafels) voor het voorgestelde gebied voor MLA-behandeling.
12. Kreeg een levend vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de geplande start van de onderzoeksbehandeling (Optune GIO® voor arm 1 en LITT voor arm 2).
13. Momenteel andere onderzoeksagentia ontvangt of heeft deelgenomen aan een onderzoek met een onderzoeksagent of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 3 weken na de verwachte start van de onderzoeksbehandeling (Optune GIO® voor Arm 1 en LITT voor Arm 2).
14. Heeft een diagnose van immuundeficiëntie of krijgt enige vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling (met uitzondering van dagelijkse dexamethason ≤ 4 mg).
15. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, ongecontroleerde hypertensie, of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken.

16. Voorgeschiedenis van actieve auto-immuunziekte waarvoor systemische behandeling nodig is in de afgelopen 2 jaar (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische vervangingstherapie met corticosteroïden voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet als een vorm van systemische behandeling beschouwd.

    (Houd er rekening mee dat eerdere auto-immuunziekten van graad 1 of 2 volgens CTCAE v. 4.0 in de afgelopen twee jaar, die geacht werden verband te houden met eerder gebruik van immunotherapie, onder dit protocol zullen worden toegestaan, op voorwaarde dat voortzetting of daaropvolgende hervatting van de immunotherapie, ongeacht of systemische behandeling was gegeven, die niet resulteerde in verergering van klachten en symptomen van de bovengenoemde auto-immuunziekten)

17. Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis in de afgelopen 3 jaar waarvoor steroïden nodig waren of huidige pneumonitis.

    (Merk op dat patiënten met een voorgeschiedenis van pneumonitis in de afgelopen 3 jaar die niet is verergerd door immunotherapie of die klinisch is verdwenen of verbeterd en die niet is teruggekomen of klinisch is verergerd met daaropvolgende immunotherapie, in aanmerking komen voor deelname aan het onderzoek).

18. Zwanger en/of borstvoeding gevend. De patiënt moet binnen 72 uur na deelname aan het onderzoek een negatieve zwangerschapstest in serum of urine ondergaan.
19. Bekende actieve infectie met hepatitis B (bijv. HBsAg-reactief) of hepatitis C (bijv. HCV-RNA [kwalitatief] gedetecteerd).
20. Bekende geschiedenis van actieve tuberculose (bacillus tuberculosis).
21. Bekende geschiedenis van HIV (HIV 1/2-antilichamen).