OPTIMUS PRIME : sécurité et faisabilité d'OPTune GIO® intégré à la chirurgie d'ablation au laser guidée par IRM et au pembrolizumab pour le glioblastome récurrent, un essai randomisé (OPTIMUS PRIME)

Critères d'intégration :

1. Le patient doit être âgé d'au moins 18 ans.
2. Diagnostic de glioblastome récurrent ou progressif, grade IV de l'OMS, type sauvage IDH ou astrocytome grade IV de l'OMS.
3. Preuve sans équivoque de la progression tumorale par IRM cérébrale selon les critères RANO. Les patients qui présentent une deuxième progression de la maladie sont éligibles à condition qu'ils n'aient pas été préalablement traités avec des agents anti-angiogéniques, y compris le bevacizumab (à l'exception du protocole radionécrotique du bevacizumab).
4. Une IRM diagnostique du cerveau avec contraste amélioré doit être réalisée en préopératoire, dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude.
5. Il doit y avoir un intervalle d'au moins 12 semaines entre la fin de la radiothérapie et l'enregistrement de l'étude, sauf s'il existe des preuves sans équivoque d'une récidive tumorale selon les critères RANO. Lorsque l'intervalle est inférieur à 12 semaines mais supérieur à 4 semaines après la fin de la radiothérapie, l'utilisation de l'imagerie de perfusion et/ou de la TEP est autorisée pour différencier les preuves sans équivoque de récidive tumorale et de pseudo-progression.
6. Statut de performance Karnofsky (KPS) ≥60 %.
7. Candidat à l'AML en fonction de la taille, de l'emplacement et de la forme de la tumeur récurrente, tels que déterminés par le neurochirurgien praticien. La résection/réduction chirurgicale avant la MLA est autorisée selon la norme de soins mais n'est pas obligatoire.
8. Candidat à la thérapie Optune GIO®.
9. Candidat au pembrolizumab.

10. Fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes, telle que définie ci-dessous :

    1. NAN ≥ 1 500/mcL
    2. Plaquettes ≥ 100 000/mcL
    3. Hémoglobine ≥ 9 g/dL ou ≥ 5,6 mmol/L (la transfusion est autorisée)
    4. Créatinine sérique ≤ 1,5 x IULN OU clairance de la créatinine selon Cockcroft-Gault ≥ 60 ml/min pour les patients ayant une créatinine sérique > 1,5 x IULN
    5. Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x IULN OU bilirubine directe ≤ IULN pour les patients ayant une bilirubine totale > 1,5 x IULN
    6. AST (SGOT) ≤ 3 x IULN
    7. ALT (SGPT) ≤ 3 x IULN

11. Les participantes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace :

    Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent utiliser une méthode de contraception très efficace pour éviter une grossesse tout au long de l'étude et pendant au moins 24 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude afin de minimiser le risque de grossesse. Avant l'inscription à l'étude, les femmes en âge de procréer doivent être informées de l'importance d'éviter une grossesse pendant la participation à l'essai et des facteurs de risque potentiels d'une grossesse non intentionnelle.

    1. Les WOCBP incluent toute femme qui a eu ses premières règles et qui n'a pas subi de stérilisation chirurgicale réussie (hystérectomie, ligature bilatérale des trompes ou ovariectomie) ou qui n'est pas ménopausée. La post-ménopause est définie comme :

       • Aménorrhée qui dure depuis ≥ 12 mois consécutifs sans autre cause, ou
       • Pour les femmes ayant des règles irrégulières qui suivent un traitement hormonal substitutif (THS), un taux sérique d'hormone folliculo-stimulante (FSH) documenté supérieur à 35 mUI/mL.
    2. Les hommes avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives approuvées par un médecin (par exemple, abstinence, préservatifs, vasectomie) tout au long de l'étude et doivent éviter de concevoir des enfants pendant 24 semaines après la dernière dose du médicament à l'étude.
12. Capacité du patient à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit approuvé par la CISR

Critères d'exclusion :

1. Traitement préalable avec tout agent anti-angiogénique, y compris le bevacizumab.
2. Traitement préalable par un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou antigène 4 associé aux lymphocytes T cytotoxiques (CTLA-4) (y compris l'ipilimumab ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies des points de contrôle).
3. Traitement antérieur avec un anticorps monoclonal dans les 4 semaines précédant la première dose prévue de pembrolizumab ou n'a pas récupéré (c.-à-d. ≤ grade 1 ou au départ) suite à des événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt.

4. Chimiothérapie antérieure, thérapie ciblée à petites molécules ou radiothérapie dans les 2 semaines précédant la première dose projetée de pembrolizumab ou n'a pas récupéré (c.-à-d. ≤ grade 1 ou au départ) suite à des événements indésirables dus à un agent précédemment administré.

   Remarque : les patients présentant une neuropathie de grade ≤ 2 font exception à ce critère et peuvent être admissibles à l'étude.

5. Présence de lésions infratentorielles, de lésions du tronc cérébral ou de lésions situées à moins de 5 mm de l'hypophyse ou des nerfs crâniens.
6. Gliomes multifocaux bilatéraux. Les patients atteints de gliomes multifocaux unilatéraux peuvent être éligibles si leur maladie multifocale peut être traitée efficacement et en toute sécurité au cours d'une seule procédure MLA. Notez également que les tumeurs des corps calleux sont éligibles même si elles sont bilatérales, à condition qu'elles satisfassent aux limites de taille et de forme du MLA déterminées par le neurochirurgien praticien.
7. Présence de métastases leptoméningées au-delà de la voûte crânienne. (Amélioration leptoméningée focale autorisée à la discrétion du chercheur principal).
8. Nécessite des corticostéroïdes équivalents à > 4 mg de dexaméthasone par jour.
9. Antécédents récents (dans les 8 semaines) d'hémorragie du SNC, sauf si l'hémorragie est située dans la tumeur qui sera retirée en totalité lors de la réduction chirurgicale ou ablée pendant la MLA.
10. Nécessite des doses thérapeutiques d'anticoagulants à moins que l'anticoagulation puisse être interrompue en toute sécurité selon la pratique standard (par ex. première TVP pour laquelle l'anticoagulation dure au moins 3 mois et une imagerie répétée démontre la résolution de la TVP) ou un filtre VCI peut être utilisé à la place de l'anticoagulation.
11. A reçu un traitement local préalable (radiochirurgie stéréotaxique, curiethérapie ou plaquettes de carmustine) dans la zone proposée de traitement MLA.
12. A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant le début prévu du traitement à l'étude (Optune GIO® pour le bras 1 et LITT pour le bras 2).
13. Vous recevez actuellement d'autres agents expérimentaux ou avez participé à une étude sur un agent expérimental ou utilisez un dispositif expérimental dans les 3 semaines suivant le début prévu du traitement à l'étude (Optune GIO® pour le bras 1 et LITT pour le bras 2).
14. A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit toute forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai (à l'exception de la dexaméthasone quotidienne ≤ 4 mg).
15. Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque, une hypertension incontrôlée ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.

16. Antécédents de maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Un traitement substitutif (par exemple, thyroxine, insuline ou traitement physiologique de remplacement par corticostéroïdes en cas d'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considéré comme une forme de traitement systémique.

    (Notez que les maladies auto-immunes antérieures de grade 1 ou 2 selon CTCAE v. 4.0 au cours des 2 dernières années qui ont été jugées liées à une utilisation antérieure de l'immunothérapie seront autorisées dans le cadre de ce protocole, à condition que la poursuite ou la reprise ultérieure de l'immunothérapie, que ce soit un traitement systémique avait été administré, n'a pas entraîné d'aggravation des signes et symptômes des maladies auto-immunes susmentionnées)

17. Antécédents de pneumopathie (non infectieuse) au cours des 3 dernières années nécessitant des stéroïdes ou une pneumopathie actuelle.

    (Notez que les patients ayant des antécédents de pneumopathie au cours des 3 dernières années qui n'ont pas été aggravés par l'immunothérapie ou qui ont été cliniquement résolus ou améliorés et n'ont pas récidivé ou progressé cliniquement avec une immunothérapie ultérieure sont éligibles pour participer à l'étude).

18. Enceinte et/ou allaitante. La patiente doit subir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 72 heures suivant l'entrée à l'étude.
19. Infection active connue par l'hépatite B (par exemple, AgHBs réactif) ou l'hépatite C (par exemple, l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
20. Antécédents connus de tuberculose active (bacillus tuberculosis).
21. Antécédents connus de VIH (anticorps VIH 1/2).