OPTIMUS PRIME: Sikkerhed og gennemførlighed af OPTune GIO® integreret med MRI-styret laserablationskirurgi og Pembrolizumab for tilbagevendende GlIoblastoma, et randomiseret forsøg (OPTIMUS PRIME)

Inklusionskriterier:

1. Patienten skal være mindst 18 år gammel.
2. Diagnose af recidiverende eller progressivt glioblastom, WHO grad IV, IDH vildtype eller astrocytom WHO grad IV.
3. Utvetydigt bevis for tumorprogression ved hjerne-MR-scanning i henhold til RANO-kriterier. Patienter, der oplever en anden sygdomsprogression, er berettigede, forudsat at de ikke tidligere er blevet behandlet med anti-angiogene midler, herunder bevacizumab (med undtagelse af bevacizumabs nekrotisk stråleprotokol)
4. En diagnostisk kontrastforstærket MR af hjernen skal udføres præoperativt inden for 28 dage før studieindskrivning.
5. Der skal være et interval på mindst 12 uger fra afslutning af strålebehandling til undersøgelsesregistrering, medmindre der er utvetydig evidens for tumorgentagelse i henhold til RANO-kriterier. Når intervallet er mindre end 12 uger, men mere end 4 uger fra afslutningen af ​​strålebehandlingen, tillades brugen af ​​perfusionsbilleddannelse og/eller PET-scanning for at skelne mellem utvetydige tegn på tumortilbagefald og pseudoprogression.
6. Karnofsky præstationsstatus (KPS) ≥60 %.
7. Kandidat til MLA baseret på størrelsen, placeringen og formen af ​​den tilbagevendende tumor som bestemt af den udførende neurokirurg. Kirurgisk resektion/debulking før MLA er tilladt efter standardbehandling, men er ikke påkrævet.
8. Kandidat til Optune GIO®-terapi.
9. Kandidat til pembrolizumab.

10. Tilstrækkelig knoglemarv og organfunktion som defineret nedenfor:

    1. ANC ≥ 1.500/mcL
    2. Blodplader ≥ 100.000/mcL
    3. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L (transfusion er tilladt)
    4. Serumkreatinin ≤ 1,5 x IULN ELLER kreatininclearance med Cockcroft-Gault ≥ 60 ml/min til patienter med serumkreatinin > 1,5 x IULN
    5. Serum total bilirubin ≤ 1,5 x IULN ELLER direkte bilirubin ≤ IULN for patienter med total bilirubin > 1,5 x IULN
    6. AST (SGOT) ≤ 3 x IULN
    7. ALT (SGPT) ≤ 3 x IULN

11. Deltagere i den fødedygtige alder skal bruge effektiv prævention:

    Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal bruge en yderst effektiv præventionsmetode for at undgå graviditet under hele undersøgelsen og i mindst 24 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet for at minimere risikoen for graviditet. Inden tilmelding til studiet skal kvinder i den fødedygtige alder informeres om vigtigheden af ​​at undgå graviditet under forsøgsdeltagelse og de potentielle risikofaktorer for en utilsigtet graviditet.

    1. WOCBP omfatter enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået en vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller oophorektomi), eller som ikke er post-menopausal. Postmenopause er defineret som:

       • Amenoré, der har varet i ≥ 12 på hinanden følgende måneder uden anden årsag, eller
       • For kvinder med uregelmæssige menstruationer, som tager hormonsubstitutionsterapi (HRT), et dokumenteret serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau på mere end 35 mIU/ml.
    2. Mænd med kvindelige partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge lægegodkendte præventionsmetoder (f.eks. abstinens, kondomer, vasektomi) under hele undersøgelsen og bør undgå at blive gravide i 24 uger efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
12. Patientens evne til at forstå og villighed til at underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående behandling med ethvert antiangiogent middel, inklusive bevacizumab.
2. Forudgående behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 (CTLA-4) antistof (inklusive ipilimumab eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt målretter mod T-celle co-stimulering eller checkpoint-veje).
3. Forudgående behandling med et monoklonalt antistof inden for 4 uger før den forventede første dosis af pembrolizumab eller er ikke kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere.

4. Forudgående kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før den forventede første dosis af pembrolizumab eller er ikke kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel.

   Bemærk: Patienter med ≤ grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.

5. Tilstedeværelse af infratentoriale læsioner, hjernestammelæsioner eller læsioner, der er mindre end 5 mm fra hypofysen eller kranienerverne.
6. Multifokale gliomer, der er bilaterale. Patienter med unilaterale multifokale gliomer kan være berettigede, hvis deres multifokale sygdom kan behandles effektivt og sikkert i en enkelt MLA-procedure. Bemærk også, at corpus callosale tumorer er kvalificerede, selvom de er bilaterale, så længe de opfylder størrelses- og formgrænserne for MLA som bestemt af den udførende neurokirurg.
7. Tilstedeværelse af leptomeningeale metastaser ud over kraniehvælvingen. (Fokal leptomeningeal forstærkning tillades efter hovedforskerens skøn).
8. Kræver kortikosteroider svarende til > 4mg dexamethason dagligt.
9. Nylig (inden for 8 uger) historie med CNS-blødning, medmindre blødningen er lokaliseret i tumoren, som vil blive fjernet totalt under kirurgisk debulking eller ablated under MLA.
10. Kræver terapeutiske doser af antikoagulantia, medmindre antikoagulering sikkert kan seponeres i henhold til standardpraksis (f.eks. første DVT, hvor antikoagulering har været mindst 3 måneder, og gentagen billeddannelse viser opløsning af DVT), eller et IVC-filter kan bruges i stedet for antikoagulering.
11. Modtaget forudgående lokal terapi (stereotaktisk strålekirurgi, brachyterapi eller carmustin-wafers) til det foreslåede område for MLA-behandling.
12. Modtog en levende vaccine inden for 30 dage før den forventede påbegyndelse af undersøgelsesbehandling (Optune GIO® for arm 1 og LITT for arm 2).
13. Modtager i øjeblikket andre forsøgsmidler eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller bruger en undersøgelsesanordning inden for 3 uger efter den forventede påbegyndelse af undersøgelsesbehandlingen (Optune GIO® for arm 1 og LITT for arm 2).
14. Har en diagnose af immundefekt eller får nogen form for immunsuppressiv behandling inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling (med undtagelse af daglig dexamethason ≤ 4 mg).
15. Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, ukontrolleret hypertension eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.

16. Anamnese med aktiv autoimmun sygdom, der kræver systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.

    (Bemærk, at tidligere autoimmune sygdomme i grad 1 eller 2 pr. CTCAE v. 4.0 i de sidste 2 år, som blev anset for at være relateret til tidligere brug af immunterapi, vil være tilladt i henhold til denne protokol, forudsat at fortsættelse eller efterfølgende genoptagelse af immunterapi, uanset om systemisk behandling var blevet givet, resulterede ikke i forværring af tegn og symptomer på de førnævnte autoimmune sygdomme)

17. Anamnese med (ikke-infektiøs) lungebetændelse inden for de seneste 3 år, der krævede steroider eller nuværende pneumonitis.

    (Bemærk, at patienter med en anamnese med pneumonitis inden for de seneste 3 år, som ikke er blevet forværret af immunterapi, eller som er klinisk løst eller forbedret og ikke er gentaget eller udviklet sig klinisk med efterfølgende immunterapi, er berettiget til at deltage i undersøgelsen).

18. Gravid og/eller ammende. Patienten skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 72 timer efter undersøgelsens start.
19. Kendt aktiv hepatitis B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infektion.
20. Kendt historie med aktiv TB (bacillus tuberculosis).
21. Kendt historie med HIV (HIV 1/2 antistoffer).