ОПТИМУС ПРАЙМ: Безопасность и осуществимость OPTune GIO®, интегрированного с хирургической лазерной абляцией под контролем МРТ и пембролизумабом при рецидивирующей глиобластоме, рандомизированное исследование (OPTIMUS PRIME)

Критерии включения:

1. Пациенту должно быть не менее 18 лет.
2. Диагностика рецидивирующей или прогрессирующей глиобластомы IV степени по ВОЗ, ИДГ дикого типа или астроцитомы IV степени по ВОЗ.
3. Однозначное свидетельство прогрессирования опухоли по данным МРТ головного мозга по критериям РАНО. Пациенты, у которых наблюдается второе прогрессирование заболевания, имеют право на участие при условии, что они ранее не получали лечение антиангиогенными препаратами, включая бевацизумаб (за исключением протокола радиационного некроза бевацизумаба).
4. Диагностическая МРТ головного мозга с контрастным усилением должна быть выполнена до операции, в течение 28 дней до включения в исследование.
5. От завершения лучевой терапии до регистрации в исследовании должен пройти не менее 12 недель, за исключением случаев, когда имеются однозначные доказательства рецидива опухоли по критериям RANO. Когда интервал составляет менее 12 недель, но более 4 недель после завершения лучевой терапии, допускается использование перфузионной визуализации и/или ПЭТ-сканирования для дифференциации однозначных признаков рецидива опухоли и псевдопрогрессии.
6. Статус Карновского (КПС) ≥60%.
7. Кандидат на MLA на основании размера, местоположения и формы рецидивирующей опухоли, определенных выполняющим нейрохирургом. Хирургическая резекция/удаление объема перед MLA разрешена в соответствии со стандартами медицинской помощи, но не является обязательной.
8. Кандидат на терапию Optune GIO®.
9. Кандидат на применение пембролизумаба.

10. Адекватная функция костного мозга и органов, как определено ниже:

    1. АНК ≥ 1500/мкл
    2. Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
    3. Гемоглобин ≥ 9 г/дл или ≥ 5,6 ммоль/л (переливание разрешено)
    4. Креатинин сыворотки ≤ 1,5 x IULN ИЛИ клиренс креатинина по Кокрофту-Голту ≥ 60 мл/мин для пациентов с сывороточным креатинином > 1,5 x IULN
    5. Общий сывороточный билирубин ≤ 1,5 x IULN ИЛИ прямой билирубин ≤ IULN для пациентов с общим билирубином > 1,5 x IULN
    6. АСТ (СГОТ) ≤ 3 x IULN
    7. АЛТ (СГПТ) ≤ 3 x IULN

11. Участники детородного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции:

    Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать высокоэффективный метод контрацепции, чтобы избежать беременности на протяжении всего исследования и в течение как минимум 24 недель после приема последней дозы исследуемого препарата, чтобы минимизировать риск беременности. До включения в исследование женщины детородного возраста должны быть проинформированы о важности предотвращения беременности во время участия в исследовании и потенциальных факторах риска непреднамеренной беременности.

    1. WOCBP включает любую женщину, у которой наступила менархе и которая не прошла успешную хирургическую стерилизацию (гистерэктомию, двустороннюю перевязку маточных труб или овариэктомию) или которая не находится в постменопаузе. Постменопауза определяется как:

       • Аменорея, продолжавшаяся ≥ 12 месяцев подряд без другой причины, или
       • У женщин с нерегулярным менструальным циклом, которые принимают заместительную гормональную терапию (ЗГТ), документально подтвержденный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке превышает 35 мМЕ/мл.
    2. Мужчины, имеющие партнеров-женщин детородного возраста, должны согласиться использовать одобренные врачом методы контрацепции (например, воздержание, презервативы, вазэктомию) на протяжении всего исследования и избегать зачатия детей в течение 24 недель после приема последней дозы исследуемого препарата.
12. Способность пациента понимать и готовность подписать одобренный IRB письменный документ информированного согласия.

Критерии исключения:

1. Предварительное лечение любым антиангиогенным средством, включая бевацизумаб.
2. Предварительное лечение антителом против PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137 или антицитотоксическим антителом к ​​Т-лимфоцит-ассоциированному антигену-4 (CTLA-4) (включая ипилимумаб или любое другое антитело или препарат, специфически воздействующий на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек).
3. Предыдущее лечение моноклональными антителами в течение 4 недель до предполагаемой первой дозы пембролизумаба или отсутствие выздоровления (т.е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных приемом препаратов более 4 недель назад.

4. Предыдущая химиотерапия, таргетная низкомолекулярная терапия или лучевая терапия в течение 2 недель до предполагаемой первой дозы пембролизумаба или отсутствие выздоровления (т.е. ≤ степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным препаратом.

   Примечание: пациенты с нейропатией ≤ 2 степени являются исключением из этого критерия и могут подходить для участия в исследовании.

5. Наличие инфратенториальных поражений, поражений ствола мозга или поражений, расположенных на расстоянии менее 5 мм от гипофиза или черепных нервов.
6. Мультифокальные глиомы, которые являются двусторонними. Пациенты с односторонними мультифокальными глиомами могут иметь право на участие в программе, если их мультифокальное заболевание можно эффективно и безопасно вылечить за одну процедуру MLA. Также обратите внимание, что опухоли мозолистого тела подходят для исследования, даже если они двусторонние, при условии, что они соответствуют ограничениям размера и формы MLA, определенным выполняющим нейрохирургом.
7. Наличие лептоменингеальных метастазов за пределами свода черепа. (Фокальное лептоменингеальное усиление допускается по усмотрению ведущего исследователя).
8. Требуются кортикостероиды, эквивалентные > 4 мг дексаметазона в день.
9. Недавнее (в течение 8 недель) кровотечение в ЦНС в анамнезе, за исключением случаев, когда кровоизлияние локализовано внутри опухоли, которая будет полностью удалена во время хирургического уменьшения объема или удалена во время MLA.
10. Требуются терапевтические дозы антикоагулянтов, за исключением случаев, когда прием антикоагулянтов можно безопасно прекратить в соответствии со стандартной практикой (например, первый ТГВ, при котором антикоагуляция длилась не менее 3 месяцев, а повторная визуализация демонстрирует разрешение ТГВ) или вместо антикоагулянта можно использовать кава-фильтр.
11. Ранее получал местную терапию (стереотаксическую радиохирургию, брахитерапию или кармустиновые пластины) в предполагаемой области лечения MLA.
12. Получили живую вакцину в течение 30 дней до предполагаемого начала исследуемого лечения (Optune GIO® для группы 1 и LITT для группы 2).
13. В настоящее время получает какие-либо другие исследуемые агенты или участвовал в исследовании исследуемого агента или использовал исследуемое устройство в течение 3 недель с момента предполагаемого начала исследуемого лечения (Optune GIO® для группы 1 и LITT для группы 2).
14. Имеет диагноз иммунодефицита или получает любую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до приема первой дозы пробного лечения (за исключением ежедневного приема дексаметазона ≤ 4 мг).
15. Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, продолжающуюся или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, неконтролируемую гипертензию или психиатрические заболевания/социальные ситуации, которые могут ограничить соблюдение требований исследования.

16. Активное аутоиммунное заболевание в анамнезе, требующее системного лечения в течение последних 2 лет (т. е. с использованием модифицирующих заболевание агентов, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, заместительная терапия тироксином, инсулином или физиологическими кортикостероидами при недостаточности надпочечников или гипофиза и т. д.) не считается формой системного лечения.

    (Обратите внимание, что предшествующие аутоиммунные заболевания 1 или 2 степени по CTCAE v. 4.0 за последние 2 года, которые считались связанными с предыдущим использованием иммунотерапии, будут разрешены в соответствии с этим протоколом при условии, что продолжение или последующее возобновление иммунотерапии, независимо от того, было ли системное лечение не привело к ухудшению признаков и симптомов вышеупомянутых аутоиммунных заболеваний)

17. В анамнезе (неинфекционный) пневмонит в течение последних 3 лет, потребовавший приема стероидов, или текущий пневмонит.

    (Обратите внимание, что в исследовании имеют право участвовать пациенты с пневмонитом в анамнезе за последние 3 года, который не усугублялся иммунотерапией или который клинически разрешился или улучшился и не рецидивировал и не прогрессировал клинически при последующей иммунотерапии).

18. Беременность и/или кормление грудью. Пациентка должна иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 72 часов после начала исследования.
19. Известная активная инфекция гепатита В (например, HBsAg-реактивная) или гепатита С (например, обнаружена РНК ВГС [качественная]).
20. Известная история активного туберкулеза (бацилла туберкулеза).
21. Известный анамнез ВИЧ (антитела к ВИЧ 1/2).