OPTIMUS PRIME: Seguridad y viabilidad de OPTune GIO® integrado con cirugía de ablación láser guiada por resonancia magnética y pembrolizumab para el glioblastoma recurrente, un ensayo aleatorizado (OPTIMUS PRIME)

Criterios de inclusión:

1. El paciente debe tener al menos 18 años de edad.
2. Diagnóstico de glioblastoma recurrente o progresivo, grado IV de la OMS, IDH de tipo salvaje o astrocitoma de grado IV de la OMS.
3. Evidencia inequívoca de progresión tumoral mediante resonancia magnética cerebral según los criterios de RANO. Los pacientes que experimentan una segunda progresión de la enfermedad son elegibles siempre que no hayan sido tratados previamente con agentes antiangiogénicos, incluido bevacizumab (a excepción del protocolo necrótico por radiación de bevacizumab).
4. Se debe realizar una resonancia magnética del cerebro con contraste de diagnóstico antes de la operación, dentro de los 28 días anteriores a la inscripción en el estudio.
5. Debe haber un intervalo de al menos 12 semanas desde la finalización de la radioterapia hasta el registro del estudio, a menos que exista evidencia inequívoca de recurrencia del tumor según los criterios de RANO. Cuando el intervalo es inferior a 12 semanas pero superior a 4 semanas desde la finalización de la radioterapia, se permite el uso de imágenes de perfusión y/o exploración PET para diferenciar entre evidencia inequívoca de recurrencia tumoral y pseudoprogresión.
6. Estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥60%.
7. Candidato para MLA según el tamaño, la ubicación y la forma del tumor recurrente según lo determine el neurocirujano realizador. La resección quirúrgica/reducción de volumen antes de la MLA está permitida según el estándar de atención, pero no es obligatoria.
8. Candidato a la terapia Optune GIO®.
9. Candidato a pembrolizumab.

10. Función adecuada de la médula ósea y los órganos como se define a continuación:

    1. RAN ≥ 1.500/mcL
    2. Plaquetas ≥ 100.000/mcL
    3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L (se permite la transfusión)
    4. Creatinina sérica ≤ 1,5 x UILN O aclaramiento de creatinina según Cockcroft-Gault ≥ 60 ml/min para pacientes con creatinina sérica > 1,5 x UILN
    5. Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x IULN O bilirrubina directa ≤ IULN para pacientes con bilirrubina total > 1,5 x IULN
    6. AST (SGOT) ≤ 3 x UILN
    7. ALT (SGPT) ≤ 3 x IULN

11. Las participantes en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces:

    Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz para evitar el embarazo durante todo el estudio y durante al menos 24 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio para minimizar el riesgo de embarazo. Antes de la inscripción en el estudio, se debe informar a las mujeres en edad fértil sobre la importancia de evitar el embarazo durante la participación en el ensayo y los posibles factores de riesgo de un embarazo no intencional.

    1. WOCBP incluye a cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica exitosa (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ooforectomía) o que no sea posmenopáusica. La posmenopausia se define como:

       • Amenorrea que ha durado ≥ 12 meses consecutivos sin otra causa, o
       • Para las mujeres con períodos menstruales irregulares que están tomando terapia de reemplazo hormonal (TRH), un nivel documentado de hormona estimulante del folículo en suero (FSH) superior a 35 mUI/ml.
    2. Los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos aprobados por un médico (p. ej., abstinencia, condones, vasectomía) durante todo el estudio y deben evitar concebir hijos durante las 24 semanas posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
12. Capacidad del paciente para comprender y voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito aprobado por el IRB.

Criterios de exclusión:

1. Tratamiento previo con cualquier agente antiangiogénico, incluido bevacizumab.
2. Tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluido ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de las células T o a las vías de los puntos de control).
3. Tratamiento previo con un anticuerpo monoclonal dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis proyectada de pembrolizumab o no se ha recuperado (es decir, ≤ grado 1 o al inicio del estudio) por eventos adversos debidos a agentes administrados más de 4 semanas antes.

4. Quimioterapia previa, terapia dirigida con moléculas pequeñas o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis proyectada de pembrolizumab o no se ha recuperado (es decir, ≤ grado 1 o al inicio del estudio) por eventos adversos debidos a un agente administrado previamente.

   Nota: los pacientes con neuropatía ≤ grado 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio.

5. Presencia de lesiones infratentoriales, lesiones del tronco encefálico o lesiones a menos de 5 mm de la hipófisis o los nervios craneales.
6. Gliomas multifocales que son bilaterales. Los pacientes con gliomas multifocales unilaterales pueden ser elegibles si su enfermedad multifocal puede tratarse de manera efectiva y segura en un único procedimiento MLA. También tenga en cuenta que los tumores del cuerpo calloso son elegibles incluso si son bilaterales, siempre que satisfagan los límites de tamaño y forma de MLA según lo determine el neurocirujano que los realiza.
7. Presencia de metástasis leptomeníngeas más allá de la bóveda craneal. (Realce leptomeníngeo focal permitido a discreción del investigador principal).
8. Requiere corticosteroides equivalentes a > 4 mg de dexametasona al día.
9. Historia reciente (dentro de las 8 semanas) de hemorragia del SNC, a menos que la hemorragia esté ubicada dentro del tumor que se extirpará en total durante la citorreducción quirúrgica o se extirpará durante la MLA.
10. Requiere dosis terapéuticas de anticoagulantes a menos que la anticoagulación pueda suspenderse de manera segura según la práctica estándar (p. ej. primera TVP para la cual la anticoagulación ha sido de al menos 3 meses y las imágenes repetidas demuestran la resolución de la TVP) o se puede usar un filtro IVC en lugar de la anticoagulación.
11. Recibió terapia local previa (radiocirugía estereotáctica, braquiterapia u obleas de carmustina) en el área propuesta de tratamiento MLA.
12. Recibió una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores al inicio proyectado del tratamiento del estudio (Optune GIO® para el grupo 1 y LITT para el grupo 2).
13. Actualmente recibe otros agentes en investigación o ha participado en un estudio de un agente en investigación o ha utilizado un dispositivo en investigación dentro de las 3 semanas posteriores al inicio proyectado del tratamiento del estudio (Optune GIO® para el brazo 1 y LITT para el brazo 2).
14. Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo cualquier forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba (con la excepción de dexametasona diaria ≤ 4 mg).
15. Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, hipertensión no controlada o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

16. Antecedentes de enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

    (Tenga en cuenta que las enfermedades autoinmunes previas de Grado 1 o 2 según CTCAE v. 4.0 en los últimos 2 años que se consideraron relacionadas con el uso previo de inmunoterapia se permitirán según este protocolo, siempre que la continuación o la reanudación posterior de la inmunoterapia, independientemente de si se había administrado tratamiento sistémico, no produjo un empeoramiento de los signos y síntomas de las enfermedades autoinmunes antes mencionadas)

17. Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) en los últimos 3 años que requirieron esteroides o neumonitis actual.

    (Tenga en cuenta que los pacientes con antecedentes de neumonitis en los últimos 3 años que no se agravó con la inmunoterapia o que se resolvió o mejoró clínicamente y no recurrió ni progresó clínicamente con la inmunoterapia posterior son elegibles para participar en el estudio).

18. Embarazadas y/o lactantes. La paciente debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas posteriores al ingreso al estudio.
19. Infección activa conocida por hepatitis B (p. ej., HBsAg reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ARN del VHC [cualitativo]).
20. Historia conocida de tuberculosis activa (bacilo tuberculosis).
21. Historia conocida de VIH (anticuerpos VIH 1/2).