OPTIMUS PRIME: Sicherheit und Durchführbarkeit von OPTune GIO® integriert mit MRT-gesteuerter Laserablationschirurgie und Pembrolizumab bei rezidivierendem Glioblastom, einer randomisierten Studie (OPTIMUS PRIME)

Einschlusskriterien:

1. Der Patient muss mindestens 18 Jahre alt sein.
2. Diagnose eines rezidivierenden oder progressiven Glioblastoms, WHO-Grad IV, IDH-Wildtyp oder Astrozytom WHO-Grad IV.
3. Eindeutiger Nachweis der Tumorprogression durch MRT-Untersuchung des Gehirns gemäß RANO-Kriterien. Patienten, bei denen eine zweite Krankheitsprogression auftritt, sind berechtigt, sofern sie zuvor nicht mit antiangiogenen Mitteln, einschließlich Bevacizumab, behandelt wurden (mit Ausnahme des Bevacizumab-Strahlungsnekrosenprotokolls).
4. Eine diagnostische kontrastmittelverstärkte MRT des Gehirns muss präoperativ innerhalb von 28 Tagen vor Studieneinschluss durchgeführt werden.
5. Vom Abschluss der Strahlentherapie bis zur Studienregistrierung muss ein Zeitraum von mindestens 12 Wochen vergehen, es sei denn, es liegen eindeutige Beweise für ein erneutes Auftreten des Tumors gemäß den RANO-Kriterien vor. Wenn das Intervall weniger als 12 Wochen, aber mehr als 4 Wochen nach Abschluss der Strahlentherapie beträgt, ist die Verwendung von Perfusionsbildgebung und/oder PET-Scan zulässig, um zwischen eindeutigen Hinweisen auf ein Tumorrezidiv und eine Pseudoprogression zu unterscheiden.
6. Karnofsky-Leistungsstatus (KPS) ≥60 %.
7. Kandidat für MLA basierend auf der Größe, Lage und Form des wiederkehrenden Tumors, wie vom durchführenden Neurochirurgen bestimmt. Eine chirurgische Resektion/Debulking vor der MLA ist laut Pflegestandard zulässig, aber nicht erforderlich.
8. Kandidat für die Optune GIO®-Therapie.
9. Kandidat für Pembrolizumab.

10. Angemessene Knochenmarks- und Organfunktion wie unten definiert:

    1. ANC ≥ 1.500/mcL
    2. Thrombozyten ≥ 100.000/mcL
    3. Hämoglobin ≥ 9 g/dl oder ≥ 5,6 mmol/l (Transfusion ist erlaubt)
    4. Serumkreatinin ≤ 1,5 x IULN ODER Kreatinin-Clearance nach Cockcroft-Gault ≥ 60 ml/min für Patienten mit Serumkreatinin > 1,5 x IULN
    5. Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x IULN ODER direktes Bilirubin ≤ IULN für Patienten mit Gesamtbilirubin > 1,5 x IULN
    6. AST (SGOT) ≤ 3 x IULN
    7. ALT (SGPT) ≤ 3 x IULN

11. Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen eine wirksame Verhütungsmethode anwenden:

    Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen eine hochwirksame Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft während der gesamten Studie und für mindestens 24 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu vermeiden, um das Risiko einer Schwangerschaft zu minimieren. Vor der Einschreibung in die Studie müssen Frauen im gebärfähigen Alter darüber aufgeklärt werden, wie wichtig es ist, während der Studienteilnahme eine Schwangerschaft zu vermeiden, und über die potenziellen Risikofaktoren für eine ungewollte Schwangerschaft.

    1. Zu den WOCBP zählen alle Frauen, bei denen eine Menarche aufgetreten ist und die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder Oophorektomie) unterzogen haben oder die sich nicht in der Postmenopause befindet. Postmenopause ist definiert als:

       • Amenorrhoe, die seit ≥ 12 aufeinanderfolgenden Monaten ohne andere Ursache anhält, oder
       • Für Frauen mit unregelmäßiger Menstruation, die eine Hormonersatztherapie (HRT) einnehmen, ein dokumentierter Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) von mehr als 35 mIU/ml.
    2. Männer mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen der Anwendung ärztlich genehmigter Verhütungsmethoden (z. B. Abstinenz, Kondome, Vasektomie) während der gesamten Studie zustimmen und sollten 24 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments keine Kinder zeugen.
12. Fähigkeit des Patienten, eine vom IRB genehmigte schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und bereit zu sein, diese zu unterzeichnen

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige Behandlung mit einem antiangiogenetischen Mittel, einschließlich Bevacizumab.
2. Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2-, Anti-CD137- oder antizytotoxischen T-Lymphozyten-assoziierten Antigen-4 (CTLA-4)-Antikörper (einschließlich Ipilimumab oder einem anderen). Antikörper oder Arzneimittel, die speziell auf die Kostimulation von T-Zellen oder auf Checkpoint-Signalwege abzielen).
3. Vorherige Behandlung mit einem monoklonalen Antikörper innerhalb von 4 Wochen vor der geplanten ersten Pembrolizumab-Dosis oder keine Genesung (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) aufgrund unerwünschter Ereignisse aufgrund von Arzneimitteln, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.

4. Vorherige Chemotherapie, gezielte Therapie mit kleinen Molekülen oder Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor der geplanten ersten Dosis von Pembrolizumab oder sich nicht erholt hat (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) aufgrund unerwünschter Ereignisse aufgrund eines zuvor verabreichten Wirkstoffs.

   Hinweis: Patienten mit einer Neuropathie ≤ Grad 2 stellen eine Ausnahme von diesem Kriterium dar und können sich für die Studie qualifizieren.

5. Vorhandensein von infratentoriellen Läsionen, Hirnstammläsionen oder Läsionen, die weniger als 5 mm von der Hypophyse oder den Hirnnerven entfernt sind.
6. Multifokale Gliome, die beidseitig auftreten. Patienten mit einseitigen multifokalen Gliomen kommen möglicherweise in Frage, wenn ihre multifokale Erkrankung in einem einzigen MLA-Eingriff wirksam und sicher behandelt werden kann. Beachten Sie außerdem, dass Corpus callosal-Tumoren auch dann in Frage kommen, wenn sie bilateral sind, sofern sie den Größen- und Formgrenzen von MLA entsprechen, die vom ausführenden Neurochirurgen festgelegt wurden.
7. Vorliegen leptomeningealer Metastasen jenseits des Schädelgewölbes. (Fokale leptomeningeale Verstärkung nach Ermessen des Hauptprüfarztes zulässig).
8. Erfordert Kortikosteroide entsprechend > 4 mg Dexamethason täglich.
9. Jüngste (innerhalb von 8 Wochen) Vorgeschichte einer ZNS-Blutung, es sei denn, die Blutung befindet sich innerhalb des Tumors, der während des chirurgischen Debulking vollständig entfernt oder während der MLA abgetragen wird.
10. Erfordert therapeutische Dosen von Antikoagulanzien, es sei denn, die Antikoagulation kann gemäß der Standardpraxis sicher abgesetzt werden (z. B. (erste TVT, bei der die Antikoagulation mindestens 3 Monate gedauert hat und eine wiederholte Bildgebung die Auflösung der TVT zeigt) oder ein IVC-Filter kann anstelle der Antikoagulation verwendet werden.
11. Vorherige lokale Therapie (stereotaktische Radiochirurgie, Brachytherapie oder Carmustin-Wafer) für den vorgesehenen Bereich der MLA-Behandlung erhalten.
12. Sie haben innerhalb von 30 Tagen vor dem geplanten Beginn der Studienbehandlung einen Lebendimpfstoff erhalten (Optune GIO® für Arm 1 und LITT für Arm 2).
13. Sie erhalten derzeit andere Prüfpräparate oder haben an einer Studie zu einem Prüfpräparat teilgenommen oder ein Prüfgerät innerhalb von 3 Wochen nach dem geplanten Beginn der Studienbehandlung verwendet (Optune GIO® für Arm 1 und LITT für Arm 2).
14. Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung irgendeine Form einer immunsuppressiven Therapie (mit Ausnahme von täglicher Dexamethason ≤ 4 mg).
15. Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektionen, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, unkontrollierter Bluthochdruck oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.

16. Vorgeschichte einer aktiven Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung.

    (Beachten Sie, dass frühere Autoimmunerkrankungen vom Grad 1 oder 2 gemäß CTCAE v. 4.0 in den letzten 2 Jahren, die im Zusammenhang mit einer früheren Anwendung einer Immuntherapie standen, im Rahmen dieses Protokolls zulässig sind, vorausgesetzt, dass die Immuntherapie fortgesetzt oder anschließend wieder aufgenommen wird, unabhängig davon, ob systemische Behandlung führte nicht zu einer Verschlechterung der Anzeichen und Symptome der oben genannten Autoimmunerkrankungen)

17. Anamnese einer (nicht infektiösen) Pneumonitis innerhalb der letzten 3 Jahre, die eine Steroidgabe erforderte, oder aktuelle Pneumonitis.

    (Beachten Sie, dass Patienten mit einer Vorgeschichte von Pneumonitis in den letzten 3 Jahren, die sich durch die Immuntherapie nicht verschlimmert hat oder die klinisch abgeklungen oder gebessert hat und bei nachfolgender Immuntherapie nicht erneut aufgetreten ist oder klinisch fortgeschritten ist, zur Teilnahme an der Studie berechtigt sind.)

18. Schwanger und/oder stillend. Bei der Patientin muss innerhalb von 72 Stunden nach Studienbeginn ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest vorliegen.
19. Bekannte aktive Hepatitis-B-Infektion (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis-C-Infektion (z. B. HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
20. Bekannte Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose (Bacillus tuberculosis).
21. Bekannte HIV-Vorgeschichte (HIV 1/2-Antikörper).