OPTIMUS PRIME: Sikkerhet og gjennomførbarhet av OPTune GIO® integrert med MR-styrt laserablasjonskirurgi og Pembrolizumab for tilbakevendende GlIoblastoma, en randomisert prøvelse (OPTIMUS PRIME)

Inkluderingskriterier:

1. Pasienten må være minst 18 år gammel.
2. Diagnose av tilbakevendende eller progressiv glioblastom, WHO grad IV, IDH villtype eller astrocytom WHO grad IV.
3. Utvetydige bevis på tumorprogresjon ved hjerne-MR-skanning i henhold til RANO-kriterier. Pasienter som opplever en ny sykdomsprogresjon er kvalifisert forutsatt at de ikke tidligere har blitt behandlet med anti-angiogene midler inkludert bevacizumab (med unntak av bevacizumab strålenekrotisk protokoll)
4. En diagnostisk kontrastforsterket MR av hjernen må utføres preoperativt, innen 28 dager før studieregistrering.
5. Det må være et intervall på minst 12 uker fra avsluttet strålebehandling til studieregistrering med mindre det er entydig bevis for tumorresidiv i henhold til RANO-kriterier. Når intervallet er mindre enn 12 uker, men mer enn 4 uker fra fullført strålebehandling, tillates bruk av perfusjonsavbildning og/eller PET-skanning for å skille mellom utvetydige bevis på tumorresidiv og pseudoprogresjon.
6. Karnofsky ytelsesstatus (KPS) ≥60 %.
7. Kandidat for MLA basert på størrelsen, plasseringen og formen til den tilbakevendende svulsten som bestemt av den utførende nevrokirurgen. Kirurgisk reseksjon/debulking før MLA er tillatt i henhold til standard behandling, men er ikke nødvendig.
8. Kandidat for Optune GIO®-terapi.
9. Kandidat for pembrolizumab.

10. Tilstrekkelig benmarg og organfunksjon som definert nedenfor:

    1. ANC ≥ 1500/mcL
    2. Blodplater ≥ 100 000/mcL
    3. Hemoglobin ≥ 9 g/dL eller ≥ 5,6 mmol/L (transfusjon er tillatt)
    4. Serumkreatinin ≤ 1,5 x IULN ELLER kreatininclearance med Cockcroft-Gault ≥ 60 ml/min for pasienter med serumkreatinin > 1,5 x IULN
    5. Serum total bilirubin ≤ 1,5 x IULN ELLER direkte bilirubin ≤ IULN for pasienter med total bilirubin > 1,5 x IULN
    6. AST (SGOT) ≤ 3 x IULN
    7. ALT (SGPT) ≤ 3 x IULN

11. Deltakere i fertil alder må bruke effektiv prevensjon:

    Kvinner i fertil alder (WOCBP) må bruke en svært effektiv prevensjonsmetode for å unngå graviditet gjennom hele studien og i minst 24 uker etter siste dose studiemedisin for å minimere risikoen for graviditet. Før studieregistrering må kvinner i fertil alder informeres om viktigheten av å unngå graviditet under prøvedeltakelse og de potensielle risikofaktorene for en utilsiktet graviditet.

    1. WOCBP inkluderer enhver kvinne som har opplevd menarche og som ikke har gjennomgått vellykket kirurgisk sterilisering (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller oophorektomi) eller som ikke er postmenopausal. Postmenopause er definert som:

       • Amenoré som har vart i ≥ 12 måneder på rad uten annen årsak, eller
       • For kvinner med uregelmessig menstruasjon som tar hormonbehandling (HRT), et dokumentert serum follikkelstimulerende hormon (FSH) nivå på over 35 mIU/ml.
    2. Menn med kvinnelige partnere i fertil alder må gå med på å bruke legegodkjente prevensjonsmetoder (f.eks. abstinens, kondomer, vasektomi) gjennom hele studien og bør unngå å bli gravide i 24 uker etter siste dose av studiemedikamentet.
12. Pasientens evne til å forstå og vilje til å signere et IRB-godkjent skriftlig informert samtykkedokument

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere behandling med ethvert anti-angiogene middel, inkludert bevacizumab.
2. Tidligere behandling med et anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 eller anti-cytotoksisk T-lymfocytt-assosiert antigen-4 (CTLA-4) antistoff (inkludert ipilimumab eller andre antistoff eller medikament som er spesifikt rettet mot T-celle-kostimulering eller sjekkpunktveier).
3. Tidligere behandling med et monoklonalt antistoff innen 4 uker før den forventede første dosen av pembrolizumab eller har ikke blitt frisk (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av midler administrert mer enn 4 uker tidligere.

4. Tidligere kjemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling innen 2 uker før den forventede første dosen av pembrolizumab eller har ikke blitt frisk (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grunn av et tidligere administrert middel.

   Merk: Pasienter med ≤ grad 2 nevropati er et unntak fra dette kriteriet og kan kvalifisere for studien.

5. Tilstedeværelse av infratentoriale lesjoner, hjernestammelesjoner eller lesjoner som er mindre enn 5 mm fra hypofysen eller kranienervene.
6. Multifokale gliomer som er bilaterale. Pasienter med unilaterale multifokale gliomer kan være kvalifisert hvis deres multifokale sykdom kan behandles effektivt og trygt i en enkelt MLA-prosedyre. Legg også merke til at corpus callosale svulster er kvalifisert selv om de er bilaterale så lenge de tilfredsstiller størrelses- og formgrensene for MLA som bestemt av den utførende nevrokirurgen.
7. Tilstedeværelse av leptomeningeale metastaser utenfor kraniehvelvet. (Fokal leptomeningeal forsterkning tillatt etter hovedforskerens skjønn).
8. Krever kortikosteroider tilsvarende > 4mg deksametason daglig.
9. Nylig (innen 8 uker) historie med CNS-blødning med mindre blødningen er lokalisert i svulsten som vil bli fjernet totalt under kirurgisk debulking eller ablated under MLA.
10. Krever terapeutiske doser av antikoagulantia med mindre antikoagulasjon trygt kan seponeres i henhold til standard praksis (f. første DVT der antikoagulasjon har vært minst 3 måneder og gjentatt bildebehandling viser oppløsning av DVT) eller et IVC-filter kan brukes i stedet for antikoagulasjon.
11. Fikk tidligere lokal terapi (stereotaktisk strålekirurgi, brachyterapi eller karmustinskiver) til det foreslåtte området for MLA-behandling.
12. Mottok en levende vaksine innen 30 dager før forventet oppstart av studiebehandling (Optune GIO® for arm 1 og LITT for arm 2).
13. Mottar for øyeblikket andre undersøkelsesmidler eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller bruker en undersøkelsesenhet innen 3 uker etter forventet oppstart av studiebehandlingen (Optune GIO® for arm 1 og LITT for arm 2).
14. Har en diagnose av immunsvikt eller får noen form for immunsuppressiv behandling innen 7 dager før første dose av prøvebehandling (med unntak av daglig deksametason ≤ 4 mg).
15. Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, ukontrollert hypertensjon eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelsen av studiekravene.

16. Anamnese med aktiv autoimmun sykdom som krever systemisk behandling i løpet av de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling.

    (Merk at tidligere autoimmune sykdommer i grad 1 eller 2 per CTCAE v. 4.0 i løpet av de siste 2 årene som ble ansett relatert til tidligere bruk av immunterapi, vil bli tillatt under denne protokollen, forutsatt at fortsettelse eller påfølgende gjenopptakelse av immunterapi, uavhengig av om systemisk behandling hadde blitt gitt, førte ikke til forverring av tegn og symptomer på de nevnte autoimmune sykdommene)

17. Anamnese med (ikke-infeksiøs) pneumonitt i løpet av de siste 3 årene som krevde steroider eller nåværende pneumonitt.

    (Merk at pasienter med lungebetennelse i anamnesen i løpet av de siste 3 årene som ikke ble forverret av immunterapi eller som klinisk har forsvunnet eller forbedret og ikke har gjentatt seg eller utviklet seg klinisk med påfølgende immunterapi, er kvalifisert til å delta i studien).

18. Gravid og/eller ammer. Pasienten må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 72 timer fra studiestart.
19. Kjent aktiv hepatitt B (f.eks. HBsAg reaktiv) eller hepatitt C (f.eks. HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infeksjon.
20. Kjent historie med aktiv TB (bacillus tuberculosis).
21. Kjent historie med HIV (HIV 1/2 antistoffer).