OPTIMUS PRIME：OPTune GIO® 与 MRI 引导激光消融手术和 Pembrolizumab 相结合治疗复发性胶质母细胞瘤的安全性和可行性，一项随机试验 (OPTIMUS PRIME)

纳入标准：

1. 患者必须年满 18 岁。
2. 诊断复发性或进行性胶质母细胞瘤，WHO IV 级，IDH 野生型或星形细胞瘤 WHO IV 级。
3. 根据 RANO 标准，通过脑部 MRI 扫描获得肿瘤进展的明确证据。 经历第二次疾病进展的患者符合资格，前提是他们之前未接受过包括贝伐单抗在内的抗血管生成药物治疗（贝伐单抗放射性坏死方案除外）
4. 必须在术前（研究入组前 28 天内）进行脑部诊断性对比增强 MRI。
5. 从放射治疗完成到研究注册必须有至少 12 周的间隔，除非根据 RANO 标准有明确的肿瘤复发证据。 当放疗完成后间隔时间少于 12 周但超过 4 周时，允许使用灌注成像和/或 PET 扫描来区分肿瘤复发和假性进展的明确证据。
6. 卡诺夫斯基性能状态（KPS）≥60%。
7. 根据神经外科医生确定的复发肿瘤的大小、位置和形状确定 MLA 候选者。 根据护理标准，允许在 MLA 之前进行手术切除/减瘤，但不是必需的。
8. Optune GIO® 疗法的候选者。
9. 帕博利珠单抗的候选药物。

10. 充足的骨髓和器官功能定义如下：

    1. ANC ≥ 1,500/mcL
    2. 血小板 ≥ 100,000/mcL
    3. 血红蛋白 ≥ 9 g/dL 或 ≥ 5.6 mmol/L（允许输血）
    4. 血清肌酐 ≤ 1.5 x IULN 或对于血清肌酐 > 1.5 x IULN 的患者，Cockcroft-Gault 肌酐清除率≥ 60 mL/min
    5. 血清总胆红素 ≤ 1.5 x IULN 或对于总胆红素 > 1.5 x IULN 的患者，直接胆红素 ≤ IULN
    6. AST (SGOT) ≤ 3 x IULN
    7. ALT (SGPT) ≤ 3 x IULN

11. 育龄参与者必须采取有效的避孕措施：

    育龄妇女 (WOCBP) 必须在整个研究过程中以及最后一次服用研究药物后至少 24 周内使用高效的避孕方法来避免怀孕，以最大限度地降低怀孕风险。 在研究入组之前，必须告知有生育能力的女性在参与试验期间避免怀孕的重要性以及意外怀孕的潜在风险因素。

    1. WOCBP 包括任何经历过月经初潮且未成功接受绝育手术（子宫切除术、双侧输卵管结扎术或卵巢切除术）或未绝经的女性。 绝经后的定义是：

       • 无其他原因连续闭经 ≥ 12 个月，或
       • 对于正在接受激素替代疗法 (HRT) 的月经不规律的女性，记录的血清促卵泡激素 (FSH) 水平大于 35 mIU/mL。
    2. 有育龄女性伴侣的男性必须同意在整个研究过程中使用医生批准的避孕方法（例如禁欲、避孕套、输精管结扎术），并应在最后一次服用研究药物后 24 周内避免怀孕。
12. 患者理解并愿意签署 IRB 批准的书面知情同意文件的能力

排除标准：

1. 既往接受过任何抗血管生成药物（包括贝伐珠单抗）的治疗。
2. 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CD137 或抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 (CTLA-4) 抗体（包括伊匹单抗或任何其他抗体）治疗特异性针对 T 细胞共刺激或检查点通路的抗体或药物）。
3. 在预计首次服用派姆单抗之前 4 周内接受过单克隆抗体治疗或尚未恢复（即未恢复） ≤ 1 级或基线）因 4 周以上服用药物引起的不良事件。

4. 在预计首次服用派姆单抗之前 2 周内接受过化疗、靶向小分子治疗或放射治疗或尚未康复（即未恢复） ≤ 1 级或基线）因先前服用的药物引起的不良事件。

   注意：≤ 2 级神经病变的患者是该标准的例外，可能有资格参加该研究。

5. 存在幕下病变、脑干病变或距离垂体或脑神经小于 5 毫米的病变。
6. 双侧多灶性胶质瘤。 如果单侧多灶性胶质瘤患者的多灶性疾病可以通过单次 MLA 手术得到有效且安全的治疗，那么他们可能符合资格。 另请注意，胼胝体肿瘤即使是双侧的，只要满足神经外科医生确定的 MLA 的大小和形状限制，也是合格的。
7. 存在颅顶以外的软脑膜转移。 （主要研究者可酌情允许局部软脑膜增强）。
8. 每天需要相当于 > 4 毫克地塞米松的皮质类固醇。
9. 最近（8 周内）有中枢神经系统出血史，除非出血位于肿瘤内，该肿瘤将在手术减瘤期间全部切除或在 MLA 期间消融。
10. 需要治疗剂量的抗凝剂，除非可以按照标准做法安全地停止抗凝治疗（例如， 首次 DVT（抗凝治疗至少 3 个月且重复成像显示 DVT 已消退）或可使用 IVC 滤器代替抗凝。
11. 先前接受过针对 MLA 治疗建议区域的局部治疗（立体定向放射外科、近距离放射治疗或卡莫司汀晶片）。
12. 在预计开始研究治疗之前 30 天内接种了活疫苗（第 1 组使用 Optune GIO®，第 2 组使用 LITT）。
13. 目前正在接受任何其他研究药物或参与研究药物的研究或在预计开始研究治疗后 3 周内使用研究设备（Optune GIO® 适用于第 1 组，LITT 适用于第 2 组）。
14. 诊断为免疫缺陷或在第一次试验治疗前 7 天内正在接受任何形式的免疫抑制治疗（每日地塞米松 ≤ 4 mg 除外）。
15. 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常、不受控制的高血压或会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况。

16. 过去 2 年内有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病史（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法等）不被视为全身治疗的一种形式。

    （请注意，在过去 2 年内，根据 CTCAE v. 4.0 被认为与之前使用免疫治疗相关的既往 1 级或 2 级自身免疫性疾病，在本协议下将被允许，前提是继续或随后恢复免疫治疗，无论是否已给予全身治疗，未导致上述自身免疫性疾病的体征和症状恶化）

17. 过去 3 年内有需要类固醇的（非传染性）肺炎病史或当前患有肺炎。

    （请注意，过去3年内有肺炎病史且未因免疫治疗而加重或临床缓解或好转且随后的免疫治疗临床上未复发或进展的患者有资格参加该研究）。

18. 怀孕和/或哺乳。 患者在进入研究后 72 小时内血清或尿液妊娠试验必须呈阴性。
19. 已知活动性乙型肝炎（例如，HBsAg 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到 HCV RNA [定性]）感染。
20. 已知的活动性结核病史（结核杆菌）。
21. 已知的 HIV 病史（HIV 1/2 抗体）。