成人発症の1型糖尿病における死亡率と心血管疾患

はじめに 1 型糖尿病 (T1D) は伝統的に小児期に発症する疾患であると考えられていますが、小児よりも成人に多く発生し、発症年齢の中央値は 29 歳です [1]。 成人発症の T1D における死亡率（および原因）[2]および心血管疾患（CVD）に関する証拠は不足しています。 成人発症のT1Dに関するこれまでの研究では、主に30歳未満で診断された個人が対象となっていた[3-8]。 スウェーデンで行われた全国規模の研究では、0歳から30歳までのどの年齢でもT1Dと診断された人は平均余命が短く、全死亡率、CVD死亡率、CVD偶発性のリスクが集団対照よりも高く、T1D発症年齢とHbA1cレベルが重要なリスク階層化であることが判明した。 [4,5]。

診断時の年齢は糖尿病の予後に影響を与える重要な要素ですが、30 歳を超えて診断された T1D に関する証拠は比較的不足しています。 イングランドとウェールズで発生したT1D症例35,355件を対象とした研究では、診断時の年齢層（20～39歳から60歳以上）のすべてにおいて、T1D患者の全死因死亡率の危険性がT2D患者よりも高いことが判明した。しかし、そのような過剰なリスクは男性に観察され、女性には観察されなかった[9]。 成人発症のT1D患者112人（18歳から100歳までに診断された）を対象としたスウェーデンの小規模研究では、集団対照と比較してT1Dの超過死亡率はないことが示された[10]。 比較すると、スウェーデンで新たに診断された（35歳以上の）成人発症型T1D患者1,573人を対象とした最近の研究では、これらの人々はT2D患者と比較して超過死亡率を示している一方、CVD発生率は対照群のそれに近いことが判明した[ 11]。 成人発症のT1Dにおける死亡率とCVD発生率が、糖尿病の罹患期間、ライフスタイル要因、臨床的特徴（HbA1c、血圧、脂質など）によってどのように変化するかは不明である。

この研究は、成人発症の T1D における全死因死亡率、原因別死亡率、CVD 発症のリスクを、診断時年齢および集団対照年齢が同等の T2D と比較して調査することを目的としています。 私たちは、T1D の予後に寄与するライフスタイルや臨床的特徴など、修正可能な可能性のある要因を探索します。

方法 研究対象集団 2006～2020年に診断された成人発症（18歳以上）のT1D症例は、スウェーデン国立糖尿病登録簿（NDR：1996～2020年）から特定され、国家患者登録簿の糖尿病診断（一次診断）の種類に矛盾はありません。 (NPR; 1995-2021)、診断後最初の 6 か月以内に開始され、国家処方薬登録簿 (NPDR; 2005-2022) に記録された専用のインスリン処方が必要です。 また、2006年から2020年にNDRに18歳以上で診断され、矛盾する種類の糖尿病診断（一次診断）がなかったT2D症例もすべてNPRに含める予定です。 糖尿病の診断日は、NDR における最初の糖尿病記録の日付 (来院日または診断の自己申告日のいずれか早い方)、NPR、または NPDR における血糖降下薬の最初の処方日のいずれかとして定義されます。が最初に来ます。 NDR で自己申告した糖尿病診断年 (「デビュー年」) が、上で定義した診断年よりも早かった個人は除外されます。 対照集団は、追跡終了（2021年）までにNDRまたはNPRで糖尿病と診断された記録のない参加者から選択されます。 各 T1D 症例は、年齢、性別、郡[5]について、一致する T1D 症例の診断年にまだ生存している 50 人の集団対照と照合されます (比率は、一致した各層で利用可能な集団対照の最小数によって異なります)。 。 CVD および MACE (重大な有害な心血管イベント) の発生率の分析では、ベースラインで対応する診断を受けた個人は除外されます。

共変量と予後因子 性別、出生年月、出生国、婚姻状況に関する情報は総人口台帳から取得され、教育に関する情報は健康保険および労働市場研究のための縦断統合データベースから取得されます（リサ）。 NDR は、糖尿病の診断後に喫煙 (はいまたはいいえ)、肥満指数 (BMI)、身体活動、HbA1c、血圧、脂質プロファイル、eGFR、およびアルブミン尿に関する情報を提供します。 管理目標内の HbA1c は、HbA1c が 7.0% 未満として定義されます [12]。 管理目標内の血圧は、収縮期血圧 <140 mmHg、拡張期血圧 <90 mmHg と定義されます [13]。 好ましい HDL コレステロール値は、男性では HDL >1.0 mmol/l、女性では >1.3 mmol/l と定義されます[14]。 低リスク LDL コレステロール値は、LDL <2.6 mmol/l と定義されます[14]。 eGFR レベルを 2 つのグループ、すなわち eGFR ≥60 または <60 mL/min/1.73 に分類します。 平方メートル。 微量アルブミン尿は、1 年以内に採取された 3 つのサンプルからの 2 つの検査陽性で、アルブミン/クレアチニン比が 3 ～ 30 mg/mmol (約 30 ～ 300 mg/g) または U-アルブミンが 20 ～ 200 μg/分 (アルブミン/クレアチニン比 > 30 mg/mmol (～> 300 mg/g) または U-アルブミン > 200 μg/分 (> 300 mg/L) としてのマクロアルブミン尿[4]。 身体活動は、まったくない、週 1 回未満、週 1 ～ 2 回、週 3 ～ 5 回、または毎日として記録されます。 身体活動が週に 1 回を超える個人は、定期的に身体活動を行っていると定義されます。 降圧薬（ATCコード：C02、C03、C04、C07、C08、C09）およびスタチン（ATCコード：C10A、C10B）の使用に関する情報をNPDRから入手します。 インスリンレジメン (インスリンポンプまたは長時間作用型インスリンと組み合わせた短時間作用型インスリン) に関する情報は、NDR および NPDR から取得されます。

転帰の評価 転帰には、全死因死亡率、原因別死亡率（糖尿病関連死亡：ICD-10 E10-E14、CVD関連死亡：ICD-10 I00-I99、がん関連死亡：ICD-10 C00-C97）が含まれます。 、インシデント CVD、および MACE。 生命状態と死因に関する情報は、死因登録簿 (2006 ～ 2021 年) から取得されます。 複合CVD転帰を、虚血性心疾患（ICD-10コード：I20～I25）、脳卒中（I60～I64）、または心不全の最初の入院患者記録（一次診断および最大7つの寄与診断[3]）として定義します。 NPR の (I50)、または死因台帳の根本的な死因としての対応する CVD イベントの記録。 MACEは、死因登録簿に記録された心血管死（ICD-10: I70-I77[15]）、または非致死性心筋梗塞の最初の入院患者記録（一次診断および最大7件の寄与診断[3]）として定義されます。 NPR では (ICD-10: I21) または非致死的脳卒中 (ICD-10: I60-I64)[15-18]。

統計分析 基本特性 基本特性は、連続変数 (糖尿病診断/ベースライン時の年齢、BMI、HbA1c、血圧、HDL、LDL、総コレステロール、eGFR) の平均値または中央値、およびカテゴリ変数 (性別、国) の割合として表示されます。 T1D、T2D、および人口対照（可能な場合）を有する個人における、出生、婚姻状況、教育、ベースラインでのCVD診断、喫煙、身体活動、アルブミン尿、インスリン療法）。 グループ間の差異は、Student の t 検定、Kruskal-Wallis 検定、または χ2 検定を使用して検定されます。

追跡調査の期間は、糖尿病の診断日（集団対照の場合は該当するT1D症例の糖尿病診断日）から転帰の発生日、死亡日、またはCVDの場合は2021年12月（CVDの場合は2022年6月）まで計算されます。死亡率は、さまざまなレジスタの可用性によって異なります)。

集団対照と比較した死亡率と心血管疾患のリスク T1D と集団対照における全死因死亡率、原因別死亡率、偶発性 CVD、MACE の累積確率 (95% CI) を糖尿病/追跡期間にわたって推定します (力が許せば診断時の年齢に応じて）、カプランマイヤー曲線（Rパッケージ「survfit」および「ggsurvfit」）をプロットすることで、T1D（全体、発症年齢18～29歳）におけるこれらの転帰のハザード比（HR）を推定します。年、30～39 年、40 年以上）を Cox モデルの集団対照と比較した。 また、糖尿病/追跡期間（0～5年、5～10年、10～15年）に従って参加者を分割することにより、集団対照と比較したT1Dにおける糖尿病期間固有のHR（95％CI）を推定します。年、および 15 年以上）。

コントロールレベル内で修正可能な因子を持つことの利点を探るため、喫煙状態、身体活動のレベル、体重の管理などの修正可能な因子（アウトカムが発生する前の最初の記録）に従って分離された、さまざまなT1DサブグループにおけるさまざまなアウトカムのHRを推定します。 HbA1c、血圧、脂質、eGFR、またはアルブミン尿の状態。参照グループとして集団対照を使用。

T1D 対集団対照の HR を推定するすべての Cox モデルは、教育、出生国、婚姻状況を調整し、マッチング グループによる層別化を行い、時間スケールとして糖尿病/追跡期間を当てはめます。

T2D と比較した死亡率および CVD のリスク Cox モデルにおける T2D と比較した、T1D における全死因死亡率、原因別死亡率、インシデント CVD、および MACE の HR を、時間スケールとして到達年齢を調整して推定します。糖尿病と診断されたときの年齢と暦年、性別、教育、婚姻状況、出生国。 喫煙、BMI、身体活動、HbA1c (継続的)、血圧 (継続的)、脂質 (継続的)、eGFR (継続的)、アルブミン尿 (継続的)、降圧薬、およびスタチンをさらに調整して、これらの原因となる潜在的な要因を調査します。 T2D と比較した T1D におけるさまざまな転帰のリスクの過剰または減少について、糖尿病診断時の年齢のさまざまなサブグループ（18 ～ 29 歳、30 ～ 39 歳、および 40 歳以上）に応じて、T1D と T2D の HR を個別に推定します。 ）。 カテゴリ共変量の欠損値を持つ個人は別のグループとして扱われ、連続共変量の欠損値を持つ個人には、値が代入されるかどうかを示すバイナリ変数を使用して中央値が割り当てられました (以前の NDR 研究では、代入するために線形混合モデルが使用されました) HbA1c などのバイオマーカーのデータが欠落している[19]。 そのような代入も実行できるかどうかはわかりません)。

軌跡分析 (分析の第 1 ステップ) 最後に、T1D および T2D 患者の糖尿病期間にわたる喫煙、BMI、身体活動、HbA1c、血圧、脂質、eGFR、アルブミン尿、およびインスリン療法の軌跡を年齢に応じて推定します。糖尿病診断時（18～29歳、30～39歳、40歳以上）。 軌道は、糖尿病診断時の性別と暦年に合わせて調整された一般化線形モデル (GLM、Stata 17.0 の「glm」パッケージ)、ロジットリンク関数と二項分布、およびクラスターの堅牢な標準誤差 (SE) を使用して推定されます[20]。同じ個々の糖尿病期間における測定値間の依存性を説明するため。 このような軌跡分析は、診断時年齢が同等のT1DとT2Dの間の死亡率/CVDリスクの潜在的な差異に寄与する要因の手掛かりを提供するだろう。