Úmrtnost a kardiovaskulární onemocnění u diabetu 1. typu v dospělosti

Úvod Diabetes 1. typu (T1D) je tradičně považován za onemocnění začínající v dětství, zatímco u dospělých se vyskytuje častěji než u dětí, s mediánem nástupu 29 let[1]. Existuje nedostatek důkazů o úmrtnosti (a příčinách)[2] a kardiovaskulárních onemocněních (CVD) u T1D s nástupem v dospělosti. Předchozí studie zahrnující T1D s nástupem v dospělosti většinou zahrnovaly jedince diagnostikované před dosažením věku 30 let[3-8]. Celostátní studie ve Švédsku zjistily, že T1D diagnostikované v jakémkoli věku mezi 0-30 lety mají kratší očekávanou délku života, vyšší riziko úmrtnosti ze všech příčin, úmrtnosti na KVO a incidentů KVO než kontrolní populace a věk nástupu T1D a hladiny HbA1c jsou důležitými stratifikátory rizika. [4,5].

Věk v době diagnózy je důležitým faktorem ovlivňujícím prognózu diabetu, ale důkazy o T1D diagnostikované po dosažení věku 30 let jsou relativně vzácné. Studie 35 355 incidentních případů T1D v Anglii a Walesu zjistila, že riziko úmrtí ze všech příčin u lidí s T1D bylo vyšší než u lidí s T2D ve všech věkových skupinách v době diagnózy (od 20-39 let do ≥60 let). ale takové nadměrné riziko bylo pozorováno u mužů a nikoli u žen[9]. Malá švédská studie se 112 případy T1D s nástupem v dospělosti (diagnostikovaných mezi 18. a 100. rokem) neukázala žádnou nadměrnou mortalitu u T1D ve srovnání s populačními kontrolami[10]. Pro srovnání, nedávná studie 1573 lidí s nově diagnostikovaným (ve věku ≥ 35 let) T1D v dospělosti ve Švédsku zjistila, že tito jedinci měli nadměrnou úmrtnost ve srovnání s lidmi s T2D, zatímco výskyt KVO se blížil incidenci u kontrolní populace[ 11]. Není jasné, jak se úmrtnost a incidence KVO u T1D s nástupem v dospělosti liší podle trvání diabetu, faktorů životního stylu a klinických charakteristik (HbA1c, krevní tlak a lipidy atd.).

Tato studie si klade za cíl prozkoumat riziko úmrtnosti ze všech příčin, úmrtnosti na konkrétní příčinu a incidentů KVO u T1D s nástupem v dospělosti ve srovnání s T2D se srovnatelným věkem při diagnóze a populační kontrolou. Prozkoumáme potenciální modifikovatelné faktory včetně životního stylu a klinických charakteristik, které přispívají k prognóze T1D.

Metody Studovaná populace Případy T1D s nástupem v dospělosti (≥18 let) diagnostikované v letech 2006–2020 budou identifikovány ze švédského národního registru diabetu (NDR: 1996–2020), bez konfliktních typů diagnózy diabetu (primární diagnóza) v národním registru pacientů (NPR; 1995-2021) a s výhradním předpisem inzulínu zahájeným během prvních 6 měsíců od diagnózy a zaznamenaným v Národním registru předepsaných léčiv (NPDR; 2005-2022). Zahrneme také všechny případy T2D diagnostikované ve věku ≥18 let v NDR v letech 2006-2020 a bez konfliktních typů diagnózy diabetu (primární diagnóza) v NPR. Datum diagnózy diabetu bude definováno jako datum prvního záznamu o diabetu v NDR (datum návštěvy nebo datum hlášení diagnózy, podle toho, co nastane dříve), NPR nebo datum prvního předepsání léků na snížení glukózy v NPDR, podle toho, co je na prvním místě. Vyloučeni budou jedinci, jejichž rok diagnózy diabetu ("debutar") v NDR byl dříve než rok diagnózy, jak je definován výše. Kontroly populace budou vybrány z účastníků, kteří nemají žádný záznam o diagnóze diabetu v NDR nebo NPR před koncem sledování (2021). Každý případ T1D bude přiřazen podle věku, pohlaví, okresu[5] s 50 (poměr závisí na minimálním počtu dostupných populačních kontrol v každé odpovídající vrstvě) populačními kontrolami, které jsou stále naživu v roce diagnózy ve svých odpovídajících případech T1D . Analýza výskytu CVD a MACE (velké nežádoucí kardiovaskulární příhody) vyloučí jedince s odpovídající diagnózou na začátku studie.

Kovarianty a prognostické faktory Informace o pohlaví, roce a měsíci narození, zemi narození a rodinném stavu budou získány z Registru celkového počtu obyvatel, zatímco informace o vzdělání budou získány z databáze Longitudinální integrace pro zdravotní pojištění a studie trhu práce ( LISA). NDR poskytuje informace o kouření (ano nebo ne), indexu tělesné hmotnosti (BMI), fyzické aktivitě, HbA1c, krevním tlaku, lipidových profilech, eGFR a albuminurii po diagnóze diabetu. HbA1c v kontrolním cíli bude definován jako HbA1c <7,0 %[12]. Krevní tlak v rámci kontrolního cíle bude definován jako systolický krevní tlak <140 mmHg a diastolický krevní tlak <90 mmHg[13]. Příznivá hladina HDL cholesterolu bude definována jako HDL >1,0 mmol/l u mužů a >1,3 mmol/l u žen[14]. Nízkoriziková hladina LDL cholesterolu bude definována jako LDL <2,6 mmol/l[14]. Hladiny eGFR kategorizujeme do dvou skupin, a to eGFR ≥60 nebo <60 ml/min/1,73 m2. Mikroalbuminurie bude definována jako dva pozitivní testy ze tří vzorků odebraných během 1 roku, s poměrem albumin/kreatinin 3-30 mg/mmol (~30-300 mg/g) nebo U-albumin 20-200 μg/min ( 20–300 mg/l) a makroalbuminurie jako poměr albumin/kreatinin >30 mg/mmol (~>300 mg/g) nebo U-albumin >200 μg/min (>300 mg/l)[4]. Fyzická aktivita se zaznamenává jako nikdy, <1krát týdně, 1-2krát týdně, 3-5krát týdně nebo denně. Jedinci s fyzickou aktivitou > 1krát týdně budou definováni jako osoby s pravidelnou fyzickou aktivitou. Informace o užívání antihypertenziv (ATC kódy: C02, C03, C04, C07, C08, C09) a statinů (ATC kódy: C10A, C10B) získáme z NPDR. Informace o inzulínových režimech (inzulínová pumpa nebo krátkodobě působící inzulín kombinovaný s dlouhodobě působícím inzulínem) budou získány z NDR a NPDR.

Hodnocení výsledku Výsledky zahrnují úmrtnost ze všech příčin, úmrtnost podle příčiny (úmrtí související s diabetem: MKN-10 E10-E14; úmrtí související s KVO: MKN-10 I00-I99; úmrtí související s rakovinou: MKN-10 C00-C97) , incidentní CVD a MACE. Informace o vitálním stavu a příčinách smrti budou získány z registru příčin smrti (2006-2021). Složený výsledek CVD definujeme jako první hospitalizovaný záznam (primární diagnóza a až 7 vedlejších diagnóz[3]) ischemické choroby srdeční (kódy ICD-10: I20-I25), cévní mozkové příhody (I60-I64) nebo srdečního selhání (I50) v NPR nebo záznam odpovídajících CVD příhod jako základních příčin smrti v registru příčin smrti. MACE bude definována jako kardiovaskulární úmrtí (MKN-10: I70-I77[15]) zaznamenaná v registru příčin smrti nebo první hospitalizovaný záznam (primární diagnóza a až 7 vedlejších diagnóz[3]) nefatálního infarktu myokardu (ICD-10: I21) nebo nefatální mrtvice (ICD-10: I60-I64)[15-18] v NPR.

Statistická analýza Základní charakteristiky Základní charakteristiky budou prezentovány jako průměry nebo mediány pro spojité proměnné (věk při diagnóze diabetu/výchozí hodnota, BMI, HbA1c, krevní tlak, HDL, LDL, celkový cholesterol, eGFR) a jako podíly pro kategorické proměnné (pohlaví, země narození, rodinný stav, vzdělání, diagnostika KVO na začátku, kouření, fyzická aktivita, albuminurie, inzulínový režim) u jedinců s T1D, T2D a populační kontroly (pokud je to možné). Rozdíly mezi skupinami budou testovány pomocí Studentova t-testu, Kruskal-Wallisova testu nebo χ2 testu.

Doba sledování se počítá od data diagnózy diabetu (datum diagnostiky diabetu odpovídajících případů T1D pro kontroly populace) do data výskytu výsledků, úmrtí nebo prosince 2021 pro KVO (červen 2022 pro úmrtnost v závislosti na dostupnosti různých registrů).

Rizika úmrtnosti a KVO ve srovnání s populačními kontrolami Odhadneme kumulativní pravděpodobnost (95% CI) úmrtnosti ze všech příčin, úmrtnosti ze specifické příčiny, incidentů KVO a MACE v T1D a populačních kontrolách v průběhu diabetu/doby sledování ( podle věku při diagnóze, pokud to výkon dovolí), vynesením Kaplanových-Meierových křivek (R balíček „survfit“ a „ggsurvfit“) Odhadneme poměr rizik (HR) pro tyto výsledky v T1D (celkově, věk nástupu 18–29 let, 30-39 let a ≥40 let) ve srovnání s kontrolami populace v Coxových modelech. Budeme také odhadovat HR specifickou pro trvání diabetu (95% CI) v T1D ve srovnání s kontrolami populace rozdělením účastníků podle délky trvání diabetu/sledování (0–5 let, 5–10 let, 10–15 let a >15 let).

Abychom prozkoumali přínos modifikovatelných faktorů na úrovni kontroly, odhadneme HR pro různé výsledky v různých podskupinách T1D oddělených podle modifikovatelných faktorů (první záznam před výskytem výsledků), včetně stavu kouření, úrovně fyzické aktivity, kontroly HbA1c, krevní tlak, lipidy, eGFR nebo stav albuminurie, s populačními kontrolami jako referenční skupinou.

Všechny Coxovy modely odhadující HR pro T1D vs. populační kontroly budou vybaveny diabetem/délkou sledování jako časovým měřítkem, s úpravou podle vzdělání, země narození a rodinného stavu a se stratifikací podle odpovídajících skupin.

Rizika úmrtnosti a KVO ve srovnání s T2D Odhadneme HR pro úmrtnost ze všech příčin, úmrtnost specifickou pro konkrétní příčinu, incident KVO a MACE v T1D ve srovnání s T2D v Coxových modelech, s dosaženým věkem jako časovým měřítkem, s úpravou pro věk a kalendářní rok při diagnóze diabetu, pohlaví, vzdělání, rodinný stav, zemi narození. Dále upravíme kouření, BMI, fyzickou aktivitu, HbA1c (nepřetržitě), krevní tlak (nepřetržitě), lipidy (nepřetržitě), eGFR (nepřetržitě), albuminurii (nepřetržitě), antihypertenziva a statiny, abychom prozkoumali potenciální faktory vedoucí k nadměrnému nebo sníženému riziku různých výsledků v T1D ve srovnání s T2D Odhadneme také HR v T1D vs T2D podle různých podskupin věku při diagnóze diabetu samostatně (18–29 let, 30–39 let a ≥40 let ). Jednotlivci s chybějícími údaji pro kategorické kovariáty budou považováni za samostatnou skupinu a těm s chybějícími hodnotami na spojitých kovariátech byla přiřazena střední hodnota s binární proměnnou indikující, zda jsou hodnoty imputovány nebo ne (předchozí studie NDR používala k imputaci lineární smíšené modely chybějící údaje pro biomarkery, jako je HbA1c[19]. Nejsme si jisti, zda můžeme také provést takovou imputaci).

Analýza trajektorie (první krok analýzy) Nakonec odhadneme trajektorie kouření, BMI, fyzické aktivity, HbA1c, krevního tlaku, lipidů, eGFR, albuminurie a inzulínových režimů v průběhu trvání diabetu u jedinců s T1D a T2D podle věku při diagnóze diabetu (18-29 let, 30-39 let a ≥40 let). Trajektorie budou odhadnuty pomocí zobecněného lineárního modelu (GLM, balíček „glm“ ve Stata 17.0) upraveného pro pohlaví a kalendářní rok při diagnóze diabetu, s funkcí logit link a binomickou distribucí a s klastrovými robustními standardními chybami (SE)[20]. zohlednit závislost mezi měřeními u stejného individuálního trvání diabetu. Taková analýza trajektorie poskytne vodítka k faktorům přispívajícím k potenciálnímu rozdílu v rizicích úmrtnosti/KVD mezi T1D a T2D se srovnatelným věkem v době diagnózy.