Dödlighet och kardiovaskulära sjukdomar vid typ 1-diabetes hos vuxna

Inledning Typ 1-diabetes (T1D) anses traditionellt vara en sjukdom som debuterar i barndomen medan den förekommer oftare hos vuxna än hos barn, med en medianålder på 29 år[1]. Det finns en brist på bevis för dödlighet (och orsaker)[2] och kardiovaskulära sjukdomar (CVD) i vuxen-debut T1D. Tidigare studier som involverade vuxen-debut T1D inkluderade mestadels individer diagnostiserade före ålder 30 år[3-8]. Rikstäckande studier i Sverige fann att T1D som diagnostiserats i alla åldrar mellan 0-30 har kortare förväntad livslängd, högre risker för dödlighet av alla orsaker, CVD-dödlighet och incident CVD än befolkningskontroller, samt ålder för T1D-debut och HbA1c-nivåer är viktiga riskstratifierare [4,5].

Ålder vid diagnos är en viktig faktor som påverkar prognosen för diabetes men bevis på T1D som diagnostiserats efter 30 års ålder är relativt få. En studie av 35355 incidenter av T1D-fall i England och Wales fann att risken för dödlighet av alla orsaker hos personer med T1D var högre än hos personer med T2D i alla åldersgrupper vid diagnosen (från 20-39 år till ≥60 år) men en sådan överrisk observerades hos män och inte hos kvinnor[9]. En liten svensk studie av 112 T1D-fall hos vuxna (diagnostiserade mellan 18 och 100 år) visade ingen överdödlighet i T1D jämfört med populationskontroller[10]. Som jämförelse fann en nyligen genomförd studie av 1573 personer med nydiagnostiserade (vid ålder ≥35 år) vuxen-debut T1D i Sverige att dessa individer hade överdödlighet jämfört med personer med T2D medan CVD-incidensen var nära den i populationskontroller. 11]. Det är oklart hur mortalitet och CVD-incidens i vuxen-debut T1D varierar beroende på diabetesvaraktighet, livsstilsfaktorer och kliniska egenskaper (HbA1c, blodtryck och lipider, etc).

Denna studie syftar till att undersöka risken för dödlighet av alla orsaker, orsaksspecifik dödlighet och incident CVD i vuxen-debut T1D, jämfört med T2D med jämförbar ålder vid diagnos och befolkningskontroller. Vi kommer att utforska potentiella modifierbara faktorer inklusive livsstil och kliniska egenskaper som bidrar till T1D-prognos.

Metoder Studiepopulation Vuxna (≥18 år) T1D-fall diagnostiserade 2006-2020 kommer att identifieras från Svenska Diabetesregistret (NDR: 1996-2020), utan motstridiga typer av diabetesdiagnos (primärdiagnos) i Rikspatientregistret (NPR; 1995-2021), och med exklusiv insulinrecept initierad inom de första 6 månaderna efter diagnos och registrerat i National Prescribed Drug Register (NPDR; 2005-2022). Vi kommer också att inkludera alla T2D-fall diagnostiserade vid ålder ≥18 år i NDR 2006-2020 och utan motstridiga typer av diabetesdiagnos (primärdiagnos) i NPR. Datum för diabetesdiagnos kommer att definieras som datum för första diabetesregistrering i NDR (besöksdatum eller självrapporterat diagnosdatum, beroende på vilket som inträffar först), NPR eller datumet för första förskrivning av glukossänkande läkemedel i NPDR, beroende på vilket kommer först. Individer vars självrapporterade år för diabetesdiagnos ("debutar") i NDR var tidigare än diagnosåret enligt definitionen ovan kommer att exkluderas. Befolkningskontroller kommer att väljas från deltagare som inte har några uppgifter om diabetesdiagnos i NDR eller NPR före slutet av uppföljningen (2021). Varje T1D-fall kommer att matchas för ålder, kön, län[5] med 50 (förhållandet beror på det minsta antalet tillgängliga populationskontroller i varje matchat stratum) populationskontroller som fortfarande lever vid diagnosåret i sina matchade T1D-fall . Analysen av incidensen av CVD och MACE (major adverse cardiovascular events) kommer att utesluta individer med motsvarande diagnos vid baslinjen.

Kovariater och prognostiska faktorer Information om kön, födelseår och månad, födelseland och civilstånd kommer att hämtas från Totalbefolkningsregistret, medan information om utbildning kommer att hämtas från Longitudinell integrationsdatabasen för sjukförsäkring och arbetsmarknadsstudier ( LISA). NDR ger information om rökning (ja eller nej), body mass index (BMI), fysisk aktivitet, HbA1c, blodtryck, lipidprofiler, eGFR och albuminuri efter diabetesdiagnos. HbA1c inom kontrollmålet kommer att definieras som ett HbA1c på <7,0 %[12]. Blodtryck inom kontrollmålet kommer att definieras som systoliskt blodtryck <140 mmHg och diastoliskt blodtryck <90 mmHg[13]. En gynnsam HDL-kolesterolnivå kommer att definieras som HDL >1,0 mmol/l hos män och >1,3 mmol/l hos kvinnor[14]. En lågrisknivå av LDL-kolesterol kommer att definieras som LDL <2,6 mmol/l[14]. Vi kommer att kategorisera eGFR-nivåer i två grupper, nämligen eGFR ≥60 eller <60 ml/min/1,73 m2. Mikroalbuminuri kommer att definieras som två positiva tester från tre prover tagna inom 1 år, med ett albumin/kreatininförhållande på 3-30 mg/mmol (~30-300 mg/g) eller U-albumin på 20-200 μg/min ( 20-300 mg/L), och makroalbuminuri som albumin/kreatininförhållande >30 mg/mmol (~>300 mg/g) eller U-albumin >200 μg/min (>300 mg/L)[4]. Fysisk aktivitet registreras som aldrig, <1 gång/vecka, 1-2 gånger/vecka, 3-5 gånger/vecka eller dagligen. Individer med fysisk aktivitet >1 gång/vecka kommer att definieras som regelbunden fysisk aktivitet. Vi kommer att få information om användning av blodtryckssänkande läkemedel (ATC-koder: C02, C03, C04, C07, C08, C09) och statiner (ATC-koder: C10A, C10B) från NPDR. Information om insulinkurer (insulinpump eller kortverkande insulin i kombination med långverkande insulin) kommer att hämtas från NDR och NPDR.

Resultatbedömning Resultaten inkluderar dödlighet av alla orsaker, orsaksspecifik dödlighet (diabetesrelaterade dödsfall: ICD-10 E10-E14; CVD-relaterade dödsfall: ICD-10 I00-I99; cancerrelaterad död: ICD-10 C00-C97) , incident CVD och MACE. Information om vitalstatus och dödsorsaker kommer att hämtas från Dödsorsaksregistret (2006-2021). Vi kommer att definiera det sammansatta CVD-resultatet som den första slutenvården (primärdiagnos och upp till 7 bidragande diagnoser[3]) av ischemisk hjärtsjukdom (ICD-10-koder: I20-I25), stroke (I60-I64) eller hjärtsvikt (I50) i NPR eller register över motsvarande CVD-händelser som underliggande dödsorsaker i Cause-of-Death Register. MACE kommer att definieras som kardiovaskulära dödsfall (ICD-10: I70-I77[15]) registrerade i Causes-of-Death Register, eller den första patientjournalen (primärdiagnos och upp till 7 bidragsdiagnoser[3]) av icke-fatal hjärtinfarkt (ICD-10: I21) eller icke-dödlig stroke (ICD-10: I60-I64)[15-18] i NPR.

Statistisk analys Grundegenskaper Grundläggande egenskaper kommer att presenteras som medelvärden eller medianer för kontinuerliga variabler (ålder vid diabetesdiagnos/baslinje, BMI, HbA1c, blodtryck, HDL, LDL, totalt kolesterol, eGFR) och som proportioner för kategoriska variabler (kön, land) födelse, civilstånd, utbildning, CVD-diagnos vid baslinjen, rökning, fysisk aktivitet, albuminuri, insulinkur) hos individer med T1D, T2D och befolkningskontroller (om möjligt). Skillnader mellan grupper kommer att testas med Students t-test, Kruskal-Wallis-test eller χ2-test.

Uppföljningens varaktighet kommer att beräknas från datum för diabetesdiagnos (datum för diabetesdiagnos för deras matchade T1D-fall för befolkningskontroller) till datumet för uppkomsten av utfall, dödsfall eller december 2021 för CVD (juni 2022 för dödlighet, beroende på tillgången på olika register).

Risker för dödlighet och hjärt-kärlsjukdom jämfört med befolkningskontroller. Vi kommer att uppskatta den kumulativa sannolikheten (95 % CI) för dödlighet av alla orsaker, orsaksspecifik dödlighet, incident CVD och MACE i T1D och populationskontroller över diabetes/uppföljningslängd ( enligt ålder vid diagnos om kraften tillåter), genom att plotta Kaplan-Meier-kurvor (R-paket "survfit" och "ggsurvfit") Vi kommer att uppskatta riskkvoten (HR) för dessa utfall i T1D (totalt, debutålder 18-29 år, 30-39 år och ≥40 år) jämfört med populationskontroller i Cox-modeller. Vi kommer också att uppskatta den diabetesvaraktighetsspecifika HR (95 % CI) i T1D, jämfört med befolkningskontroller, genom att dela upp deltagarna efter diabetes/uppföljningslängd (0-5 år, 5-10 år, 10-15 år och >15 år).

För att undersöka fördelen med att ha modifierbara faktorer inom kontrollnivån kommer vi att uppskatta HR för olika utfall i olika T1D-undergrupper separerade enligt modifierbara faktorer (den första posten innan utfall inträffade) inklusive rökstatus, nivå av fysisk aktivitet, kontroll av HbA1c, blodtryck, lipider, eGFR eller albuminuristatus, med populationskontroller som referensgrupp.

Alla Cox-modeller som uppskattar HR för T1D vs befolkningskontroller kommer att förses med diabetes/uppföljningslängd som tidsskala, med justering för utbildning, födelseland och civilstånd, och med stratifiering efter matchande grupper.

Risker för dödlighet och CVD jämfört med T2D Vi kommer att uppskatta HR för dödlighet av alla orsaker, orsaksspecifik dödlighet, incident CVD och MACE i T1D jämfört med T2D i Cox-modeller, med uppnådd ålder som tidsskala, med justering för ålder och kalenderår vid diabetesdiagnos, kön, utbildning, civilstånd, födelseland. Vi kommer ytterligare att justera för rökning, BMI, fysisk aktivitet, HbA1c (kontinuerlig), blodtryck (kontinuerlig), lipider (kontinuerlig), eGFR (kontinuerlig), albuminuri (kontinuerlig), antihypertensiva läkemedel och statiner för att utforska potentiella faktorer som leder till till över- eller minskade risker för olika utfall i T1D jämfört med T2D. Vi kommer också att uppskatta HR i T1D vs T2D enligt olika undergrupper av ålder vid diabetesdiagnos separat (18-29 år, 30-39 år och ≥40 år) ). Individer med saknade data för kategoriska kovariater kommer att behandlas som en separat grupp och de med saknade värden på kontinuerliga kovariater tilldelades medianvärdet med en binär variabel som indikerar om värdena imputeras eller inte (en tidigare NDR-studie använde linjära blandade modeller för att imputera saknade data för biomarkörer som HbA1c[19]. Inte säker på om vi också kan utföra sådan imputering).

Bananalys (Det första steget i analysen) Slutligen kommer vi att uppskatta banorna för rökning, BMI, fysisk aktivitet, HbA1c, blodtryck, lipider, eGFR, albuminuri och insulinkurer över diabetesvaraktighet hos individer med T1D och T2D enligt ålder vid diabetesdiagnos (18-29 år, 30-39 år och ≥40 år). Banorna kommer att uppskattas med hjälp av en generaliserad linjär modell (GLM, "glm"-paket i Stata 17.0) justerad för kön och kalenderår vid diabetesdiagnos, med logit länkfunktion och binomial distribution, och med kluster robusta standardfel (SE)[20] för att ta hänsyn till beroendet mellan mätningar i samma individuella diabetesvaraktighet. Sådan banaanalys kommer att ge ledtrådar till faktorer som bidrar till den potentiella skillnaden i mortalitet/CVD-risker mellan T1D och T2D med jämförbar ålder vid diagnos.