Kuolleisuus ja sydän- ja verisuonisairaudet aikuisilla alkaneessa tyypin 1 diabeteksessa

Johdanto Tyypin 1 diabetesta (T1D) pidetään perinteisesti lapsuudessa alkavana sairautena, mutta sitä esiintyy useammin aikuisilla kuin lapsilla, ja sen alkamisiän mediaani on 29 vuotta[1]. Kuolleisuudesta (ja syistä)[2] ja sydän- ja verisuonitaudeista (CVD) on niukasti todisteita aikuisiällä alkavassa T1D:ssä. Aiemmissa tutkimuksissa, joissa oli mukana aikuisilla alkavaa T1D-tautia, oli enimmäkseen henkilöitä, joilla on diagnosoitu ennen 30 vuoden ikää[3–8]. Ruotsissa tehdyt valtakunnalliset tutkimukset osoittivat, että missä tahansa iässä 0–30-vuotiailla diagnosoiduilla T1D-taudilla on lyhyempi elinajanodote, suurempi riski kuolleisuuteen, sydän- ja verisuonisairauksiin ja sydän- ja verisuonisairauksiin verrattuna väestökontrolleilla, ja T1D:n puhkeamisikä ja HbA1c-tasot ovat tärkeitä riskikerrostajia. [4,5].

Ikä diagnoosin yhteydessä on tärkeä tekijä, joka vaikuttaa diabeteksen ennusteeseen, mutta näyttöä 30 vuoden iän jälkeen diagnosoidusta T1D:stä on suhteellisen vähän. Englannissa ja Walesissa tehdyssä 35 355 T1D-tapauksen tutkimuksessa havaittiin, että T1D-potilaiden kokonaiskuolleisuuden riski oli suurempi kuin T2D-tautipotilailla kaikissa diagnoosin ikäryhmissä (20–39-vuotiaista ≥60-vuotiaisiin). mutta tällainen ylimääräinen riski havaittiin miehillä eikä naisilla[9]. Pieni ruotsalainen tutkimus, jossa käsiteltiin 112 aikuisilla alkavaa T1D-tapausta (diagnoosin 18–100 vuoden iässä), ei osoittanut ylimääräistä kuolleisuutta T1D-tautiin verrattuna väestökontrolliin[10]. Vertailun vuoksi äskettäin tehdyssä tutkimuksessa, johon osallistui 1573 henkilöä, joilla oli äskettäin diagnosoitu (35-vuotiaana) aikuisiän T1D-tauti Ruotsissa, havaittiin, että näillä henkilöillä oli suurempi kuolleisuus verrattuna ihmisiin, joilla oli T2D, kun taas sydän- ja verisuonitautien ilmaantuvuus oli lähellä väestökontrollien määrää. 11]. On epäselvää, kuinka kuolleisuus ja sydän- ja verisuonitautien ilmaantuvuus aikuisiällä alkavassa T1D:ssä vaihtelevat diabeteksen keston, elämäntapatekijöiden ja kliinisten ominaisuuksien (HbA1c, verenpaine ja lipidit jne.) mukaan.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on tutkia kaikista syistä johtuvan kuolleisuuden, syyspesifisen kuolleisuuden ja sattumanvaraisen sydän- ja verisuonitautien riskiä aikuisiän T1D:ssä verrattuna T2D-tautiin, jonka ikä on vertailukelpoinen diagnoosin ja väestökontrollin yhteydessä. Tutkimme mahdollisia muunnettavia tekijöitä, mukaan lukien elämäntapa ja kliiniset ominaisuudet, jotka vaikuttavat T1D-ennusteeseen.

Menetelmät Tutkimuspopulaatio Vuosina 2006-2020 diagnosoidut aikuisiän (≥18 vuotta) T1D-tapaukset tunnistetaan Ruotsin kansallisesta diabetesrekisteristä (NDR: 1996-2020) ilman ristiriitaisia ​​diabetesdiagnoosin tyyppejä (primaaridiagnoosi) kansallisessa potilasrekisterissä. (NPR; 1995-2021), ja yksinomainen insuliiniresepti aloitettiin ensimmäisen 6 kuukauden kuluessa diagnoosista ja kirjattiin kansalliseen reseptilääkkeiden rekisteriin (NPDR; 2005-2022). Sisällytämme myös kaikki 18 vuoden iässä diagnosoidut T2D-tapaukset NDR:ään vuosina 2006-2020 ja ilman ristiriitaisia ​​diabetesdiagnoosin tyyppejä (primaaridiagnoosi) NPR:ään. Diabetesdiagnoosin päivämäärä määritellään ensimmäisen diabetestietueen päivämääräksi NDR:ssä (vierailupäivä tai itse ilmoittama diagnoosin päivämäärä sen mukaan, kumpi tulee ensin), NPR tai NPDR:n glukoosia alentavien lääkkeiden ensimmäisen reseptin päivämäärä, sen mukaan kumpi tahansa tulee ensin. Henkilöt, joiden itse ilmoittama diabeteksen diagnoosivuosi ("debutar") NDR:ssä oli aikaisemmin kuin edellä määritelty diagnoosivuosi, suljetaan pois. Väestökontrollit valitaan osallistujista, joilla ei ole diabeteksen diagnoosia NDR:ssä tai NPR:ssä ennen seurannan päättymistä (2021). Jokainen T1D-tapaus vertaillaan iän, sukupuolen, läänin[5] mukaan 50:llä (suhde riippuu käytettävissä olevien populaatiokontrollien vähimmäismäärästä kussakin vastaavassa ositteessa) väestökontrollia, jotka ovat vielä elossa diagnoosivuonna vastaavissa T1D-tapauksissaan. . CVD:n ja MACE:n (major haitalliset kardiovaskulaariset tapahtumat) esiintyvyyden analyysi sulkee pois henkilöt, joilla on vastaava diagnoosi lähtötilanteessa.

Kovariaatit ja ennustetekijät Tiedot sukupuolesta, syntymävuodesta ja -kuukaudesta, syntymämaasta ja siviilisäädystä saadaan Kokonaisväestörekisteristä, kun taas koulutustiedot saadaan sairausvakuutus- ja työmarkkinatutkimusten pitkittäisintegraatiotietokannasta ( LISA). NDR tarjoaa tietoa tupakoinnista (kyllä ​​tai ei), painoindeksistä (BMI), fyysisestä aktiivisuudesta, HbA1c:stä, verenpaineesta, lipidiprofiileista, eGFR:stä ja albuminuriasta diabeteksen diagnoosin jälkeen. HbA1c kontrollikohteen sisällä määritellään HbA1c:ksi <7,0 %[12]. Kontrollitavoitteen sisällä oleva verenpaine määritellään systoliseksi verenpaineeksi <140 mmHg ja diastoliseksi verenpaineeksi <90 mmHg[13]. Suotuisa HDL-kolesterolitaso määritellään HDL:ksi >1,0 mmol/l miehillä ja >1,3 mmol/l naisilla[14]. Matalan riskin LDL-kolesterolitaso määritellään LDL:ksi <2,6 mmol/l[14]. Luokittelemme eGFR-tasot kahteen ryhmään, nimittäin eGFR ≥60 tai <60 ml/min/1,73 m2. Mikroalbuminuria määritellään kahdeksi positiiviseksi testiksi kolmesta näytteestä, jotka on otettu yhden vuoden aikana ja joiden albumiini/kreatiniini-suhde on 3-30 mg/mmol (~30-300 mg/g) tai U-albumiini 20-200 µg/min. 20-300 mg/l) ja makroalbuminuria albumiini/kreatiniinisuhteena >30 mg/mmol (~>300 mg/g) tai U-albumiini >200 µg/min (>300 mg/l)[4]. Fyysinen aktiivisuus kirjataan kuin ei koskaan, <1 kerta/viikko, 1-2 kertaa/viikko, 3-5 kertaa/viikko tai päivittäin. Henkilöt, joiden fyysinen aktiivisuus on yli 1 kerran viikossa, määritellään säännöllisen liikunnan harrastaviksi. NPDR:ltä saamme tietoa verenpainelääkkeiden (ATC-koodit: C02, C03, C04, C07, C08, C09) ja statiinien (ATC-koodit: C10A, C10B) käytöstä. Tietoja insuliinihoito-ohjelmista (insuliinipumppu tai lyhytvaikutteinen insuliini yhdistettynä pitkävaikutteiseen insuliiniin) haetaan NDR:stä ja NPDR:stä.

Tuloksen arviointi Tuloksia ovat kaikista syistä johtuva kuolleisuus, syykohtainen kuolleisuus (diabetekseen liittyvät kuolemat: ICD-10 E10-E14; sydän- ja verisuonisairauksiin liittyvät kuolemat: ICD-10 I00-I99; syöpäkuolemat: ICD-10 C00-C97) , CVD ja MACE. Tiedot elintilasta ja kuolinsyistä haetaan Kuolinsyyrekisteristä (2006-2021). Määrittelemme sydän- ja verisuonitautien yhdistetyn tuloksen ensimmäiseksi potilastietueeksi (primaaridiagnoosi ja enintään 7 myötävaikutteista diagnoosia[3]) iskeemisestä sydänsairaudesta (ICD-10-koodit: I20-I25), aivohalvauksesta (I60-I64) tai sydämen vajaatoiminnasta (I50) NPR:ssä tai vastaavien CVD-tapahtumien tietueet kuolinsyyrekisterissä. MACE määritellään sydän- ja verisuoniperäisiksi kuolemantapauksiksi (ICD-10: I70-I77[15]), jotka on kirjattu kuolemansyyrekisteriin, tai ensimmäisiksi potilastietueiksi (primaaridiagnoosi ja enintään 7 myötävaikutteista diagnoosia[3]) ei-kuolemaan johtaneesta sydäninfarktista. (ICD-10: I21) tai ei-kuolemaan johtava aivohalvaus (ICD-10: I60-I64)[15-18] NPR:ssä.

Tilastollinen analyysi Perusominaisuudet Perusominaisuudet esitetään jatkuvien muuttujien keskiarvoina tai mediaaneina (ikä diabeteksen diagnoosin yhteydessä/perustaso, BMI, HbA1c, verenpaine, HDL, LDL, kokonaiskolesteroli, eGFR) ja kategoristen muuttujien (sukupuoli, maa) suhteina. syntymä, siviilisääty, koulutus, sydän- ja verisuonitautidiagnoosi lähtötilanteessa, tupakointi, fyysinen aktiivisuus, albuminuria, insuliinihoito) yksilöillä, joilla on T1D, T2D ja väestökontrolli (jos mahdollista). Ryhmien väliset erot testataan Studentin t-testillä, Kruskal-Wallis-testillä tai χ2-testillä.

Seurannan kesto lasketaan diabeteksen diagnoosin päivämäärästä (populaatiokontrollien vastaavien T1D-tapausten diabetesdiagnoosin päivämäärä) sydän- ja verisuonitautien tulosten, kuoleman, tai joulukuun 2021 joulukuun alkamispäivään (kesäkuu 2022, kuolleisuus erilaisten rekisterien saatavuuden mukaan).

Kuolleisuuden ja sydän- ja verisuonitautien riskit verrattuna populaatiokontrolleihin Arvioimme kaikista syistä johtuvan kuolleisuuden, syyspesifisen kuolleisuuden, CVD:n ja MACE:n kumulatiivisen todennäköisyyden (95 % CI) T1D:ssä ja populaatiokontrollissa diabeteksen/seurantajakson aikana ( Diagnoosin iän mukaan, jos teho sallii), piirtämällä Kaplan-Meier-käyrät (R-paketti "survfit" ja "ggsurvfit") Arvioimme näiden tulosten vaarasuhteen (HR) T1D:ssä (yleensä, alkamisikä 18-29 vuotta, 30-39 vuotta ja ≥ 40 vuotta) verrattuna Cox-mallien populaatiokontrolliin. Arvioimme myös diabeteksen kestokohtaisen HR:n (95 % CI) T1D:ssä verrattuna väestökontrolliin jakamalla osallistujat diabeteksen keston/seurantajakson mukaan (0-5 vuotta, 5-10 vuotta, 10-15 vuotta). vuotta ja >15 vuotta).

Selvittääksemme, mitä hyötyä siitä on, että kontrollitasolla on muunnettavia tekijöitä, arvioimme HR:n eri tuloksille eri T1D-alaryhmissä, jotka on erotettu muokattavien tekijöiden mukaan (ensimmäinen tietue ennen tulosten esiintymistä), mukaan lukien tupakoinnin tila, fyysisen aktiivisuuden taso, HbA1c, verenpaine, lipidit, eGFR tai albuminuriatila, populaatiokontrollit vertailuryhmänä.

Kaikki Cox-mallit, jotka arvioivat HR:ää T1D:n vs. väestökontrollin osalta, varustetaan diabeteksen/seurannan keston aika-asteikolla, koulutuksen, syntymämaan ja siviilisäädyn mukauttamisella sekä ryhmittelyllä.

Kuolleisuus- ja sydän- ja verisuonisairauksien riskit verrattuna T2D:hen Arvioimme HR:n kaikista syistä kuolleisuuden, syyspesifisen kuolleisuuden, sattumanvaraisen CVD:n ja MACE:n T1D:ssä verrattuna T2D:hen Cox-malleissa, jolloin saavutettu ikä on aika-asteikona oikaistuna ikä ja kalenterivuosi diabeteksen diagnoosin yhteydessä, sukupuoli, koulutus, siviilisääty, syntymämaa. Säädämme edelleen tupakoinnin, BMI:n, fyysisen aktiivisuuden, HbA1c:n (jatkuva), verenpaineen (jatkuva), lipidien (jatkuva), eGFR:n (jatkuva), albuminuria (jatkuva), verenpainelääkkeiden ja statiinien suhteen tutkiaksemme mahdollisia tekijöitä T1D:n erilaisten tulosten liiallisiin tai vähentyneisiin riskeihin verrattuna T2D:hen Arvioimme myös HR:n T1D vs T2D diabeteksen diagnoosin eri ikäryhmien mukaan erikseen (18-29 vuotta, 30-39 vuotta ja ≥40 vuotta). ). Henkilöitä, joilta puuttuu tietoja kategorisista kovariaateista, käsitellään erillisenä ryhmänä, ja niille, joilta puuttuvat arvot jatkuvista kovariaateista, määritettiin mediaaniarvo binäärimuuttujan kanssa, joka osoittaa, onko arvot laskettu vai ei (Aiemmassa NDR-tutkimuksessa käytettiin laskemiseen lineaarisia sekamalleja puuttuvat tiedot biomarkkereista, kuten HbA1c[19]. Emme ole varmoja, voimmeko myös suorittaa tällaisen imputoinnin).

Liikerataanalyysi (analyysin ensimmäinen vaihe) Lopuksi arvioimme tupakoinnin, BMI:n, fyysisen aktiivisuuden, HbA1c:n, verenpaineen, lipidien, eGFR:n, albuminuria- ja insuliinihoitojen kehityskulkuja diabeteksen keston aikana T1D- ja T2D-potilailla iän mukaan diabeteksen diagnoosin yhteydessä (18-29 vuotta, 30-39 vuotta ja ≥40 vuotta). Liikeradat arvioidaan käyttämällä yleistettyä lineaarista mallia (GLM, "glm"-paketti Stata 17.0:ssa), joka on säädetty sukupuolen ja kalenterivuoden mukaan diabeteksen diagnoosin yhteydessä, logit-linkkifunktiolla ja binomiaalijakaumalla sekä klusterin robustisilla standardivirheillä (SE)[20]. mittausten välisen riippuvuuden huomioon ottamiseksi saman yksilöllisen diabeteksen keston aikana. Tällainen liikerata-analyysi antaa vihjeitä tekijöistä, jotka vaikuttavat mahdolliseen eroon T1D:n ja T2D:n välillä vastaavan iän välillä diagnoosin yhteydessä.