成人 1 型糖尿病的死亡率和心血管疾病

简介 1 型糖尿病 (T1D) 传统上被认为是儿童期发病的疾病，但其在成人中的发病率高于儿童，中位发病年龄为 29 岁[1]。 关于成人发病的 T1D 的死亡率（和原因）[2] 和心血管疾病 (CVD) 的证据很少。 先前涉及成人发病 T1D 的研究主要包括 30 岁之前诊断的个体[3-8]。 瑞典的全国性研究发现，与人群对照组相比，0-30 岁之间任何年龄诊断的 T1D 预期寿命更短，全因死亡率、CVD 死亡率和 CVD 事件风险更高，T1D 发病年龄和 HbA1c 水平是重要的风险分层因素[4,5]。

诊断年龄是影响糖尿病预后的重要因素，但 30 岁后诊断出 T1D 的证据相对较少。 一项针对英格兰和威尔士 35355 例 T1D 病例的研究发现，在所有诊断年龄组（从 20-39 岁到≥60 岁）中，T1D 患者全因死亡的风险高于 T2D 患者但在男性中观察到这种过高的风险，而在女性中却没有观察到[9]。 瑞典的一项小型研究对 112 例成人发病的 T1D 病例（诊断年龄在 18 岁至 100 岁之间）表明，与人群对照相比，T1D 死亡率没有过高[10]。 相比之下，最近一项针对瑞典 1573 名新诊断（年龄≥35 岁）成人发病 T1D 患者的研究发现，与 T2D 患者相比，这些人的死亡率较高，而 CVD 发病率与人群对照接近。 11]。 目前尚不清楚成人发病的 T1D 的死亡率和 CVD 发病率如何因糖尿病病程、生活方式因素和临床特征（HbA1c、血压和血脂等）而变化。

本研究旨在调查与诊断年龄相当的 T2D 和人群对照相比，成人发病的 T1D 的全因死亡率、特定原因死亡率和 CVD 风险。 我们将探索有助于 T1D 预后的潜在可改变因素，包括生活方式和临床特征。

方法 研究人群 2006-2020 年诊断的成人发病（≥18 岁）T1D 病例将从瑞典国家糖尿病登记处（NDR：1996-2020）中确定，国家患者登记处的糖尿病诊断类型（主要诊断）不会有冲突（NPR；1995-2021），并在诊断后的前 6 个月内开始使用独家胰岛素处方，并记录在国家处方药登记册（NPDR；2005-2022）中。 我们还将在 2006-2020 年 NDR 中纳入所有年龄≥18 岁诊断的 T2D 病例，并且在 NPR 中没有冲突的糖尿病诊断类型（主要诊断）。 糖尿病诊断日期将定义为 NDR 中首次糖尿病记录的日期（就诊日期或自我报告诊断日期，以先到者为准）、NPR 或 NPDR 中首次开出降糖药物的日期，以先到者为准首先。 NDR 中自我报告的糖尿病诊断年份（“debutar”）早于上述定义的诊断年份的个人将被排除。 人群对照将从在随访结束（2021 年）之前在 NDR 或 NPR 中没有任何糖尿病诊断记录的参与者中选择。 每个 T1D 病例将按年龄、性别、县[5] 与 50 名在其匹配的 T1D 病例诊断当年仍存活的人口对照（比例取决于每个匹配层中可用人口对照的最小数量）进行匹配。 对 CVD 和 MACE（主要不良心血管事件）发生率的分析将排除基线时具有相应诊断的个体。

协变量和预后因素 性别、出生年份和月份、出生国家和婚姻状况的信息将从总人口登记册中获得，而教育信息将从健康保险和劳动力市场研究的纵向整合数据库中获得（丽莎）。 NDR 提供糖尿病诊断后吸烟（是或否）、体重指数 (BMI)、体力活动、HbA1c、血压、血脂、eGFR 和蛋白尿的信息。 HbA1c 控制目标内的定义为 HbA1c <7.0%[12]。 控制目标内的血压定义为收缩压<140 mmHg，舒张压<90 mmHg[13]。 有利的 HDL 胆固醇水平定义为男性 HDL >1.0 mmol/l，女性 >1.3 mmol/l[14]。 低风险 LDL 胆固醇水平定义为 LDL <2.6 mmol/l[14]。 我们将 eGFR 水平分为两组，即 eGFR ≥60 或 <60 mL/min/1.73 平方米。 微量白蛋白尿定义为一年内采集的三个样本中两次呈阳性，白蛋白/肌酐比率为 3-30 mg/mmol (~30-300 mg/g) 或 U-白蛋白为 20-200 μg/min ( 20-300 mg/L)，大量白蛋白尿为白蛋白/肌酐比值 >30 mg/mmol (~>300 mg/g) 或 U-白蛋白 >200 μg/min (>300 mg/L)[4]。 体力活动记录为从不、<1 次/周、1-2 次/周、3-5 次/周或每天。 每周体力活动 >1 次的个人将被定义为有规律的体力活动。 我们将从 NPDR 获取有关使用抗高血压药物（ATC 代码：C02、C03、C04、C07、C08、C09）和他汀类药物（ATC 代码：C10A、C10B）的信息。 将从 NDR 和 NPDR 检索有关胰岛素治疗方案（胰岛素泵或短效胰岛素联合长效胰岛素）的信息。

结果评估 结果包括全因死亡率、特定原因死亡率（糖尿病相关死亡：ICD-10 E10-E14；CVD 相关死亡：ICD-10 I00-I99；癌症相关死亡：ICD-10 C00-C97） 、事件 CVD 和 MACE。 有关生命状况和死亡原因的信息将从死亡原因登记册（2006-2021 年）中检索。 我们将复合 CVD 结果定义为缺血性心脏病（ICD-10 代码：I20-I25）、中风（I60-I64）或心力衰竭的第一份住院记录（主要诊断和最多 7 项共同诊断[3]） NPR 中的 (I50) 或死因登记册中作为根本死因的相应 CVD 事件的记录。 MACE将被定义为死因登记册中记录的心血管死亡（ICD-10：I70-I77[15]），或非致命性心肌梗死的第一个住院记录（初步诊断和最多7个辅助诊断[3]） (ICD-10: I21) 或 NPR 中的非致命性中风 (ICD-10: I60-I64)[15-18]。

统计分析 基本特征 基本特征将表示为连续变量（糖尿病诊断时的年龄/基线、BMI、HbA1c、血压、HDL、LDL、总胆固醇、eGFR）的平均值或中位数以及分类变量（性别、国家/地区）的比例T1D、T2D 患者的出生情况、婚姻状况、教育程度、基线 CVD 诊断、吸烟、体力活动、蛋白尿、胰岛素治疗方案）以及人群对照（如果可行）。 将使用学生 t 检验、Kruskal-Wallis 检验或 χ2 检验来检验组间差异。

随访时间将从糖尿病诊断日期（人群对照中匹配的 T1D 病例的糖尿病诊断日期）到结果、死亡发生日期或 CVD 的 2021 年 12 月（CVD 的 2022 年 6 月）计算。死亡率，取决于不同登记册的可用性）。

与人群对照相比，死亡和 CVD 风险 我们将估计 T1D 中全因死亡率、特定原因死亡率、CVD 事件和 MACE 的累积概率 (95% CI) 以及糖尿病/随访持续时间的人群对照（根据诊断时的年龄（如果能力允许），通过绘制 Kaplan-Meier 曲线（R 包“survfit”和“ggsurvfit”），我们将估计 T1D 中这些结果的风险比 (HR)（总体而言，发病年龄为 18-29 岁）年、30-39 岁和≥40 岁）与 Cox 模型中的人口对照相比。 我们还将根据糖尿病/随访持续时间（0-5 年、5-10 年、10-15 年）划分参与者，估计 T1D 中与人群对照相比的糖尿病持续时间特异性 HR (95% CI)。年，且 >15 年）。

为了探索控制水平内可修改因素的益处，我们将根据可修改因素（结果发生前的第一个记录）估计不同 T1D 亚组中不同结果的 HR，包括吸烟状况、体力活动水平、控制HbA1c、血压、血脂、eGFR 或蛋白尿状态，以人群对照作为参考组。

所有估计 T1D 与人口对照 HR 的 Cox 模型都将以糖尿病/随访持续时间作为时间尺度，并根据教育程度、出生国家和婚姻状况进行调整，并按匹配组进行分层。

与 T2D 相比的死亡和 CVD 风险 我们将估计 T1D 中全因死亡率、特定原因死亡率、意外 CVD 和 MACE 的 HR 与 Cox 模型中 T2D 相比，以达到的年龄作为时间尺度，并进行调整糖尿病诊断时的年龄和日历年份、性别、教育程度、婚姻状况、出生国家。 我们将进一步调整吸烟、BMI、体力活动、HbA1c（连续）、血压（连续）、血脂（连续）、eGFR（连续）、蛋白尿（连续）、抗高血压药物和他汀类药物，以探索导致这一结果的潜在因素。与 T2D 相比，T1D 不同结果的风险过高或降低 我们还将根据糖尿病诊断时的不同年龄亚组（18-29 岁、30-39 岁和≥40 岁）分别估计 T1D 与 T2D 的 HR ）。 分类协变量缺失数据的个体将被视为一个单独的组，而连续协变量缺失值的个体将被分配带有二元变量的中值，表明这些值是否被估算（之前的 NDR 研究使用线性混合模型来估算缺少 HbA1c 等生物标志物的数据[19]。 不确定我们是否也可以进行这样的插补）。

轨迹分析（分析的第一步）最后，我们将根据年龄估计 T1D 和 T2D 个体在糖尿病病程中吸烟、BMI、体力活动、HbA1c、血压、血脂、eGFR、白蛋白尿和胰岛素治疗方案的轨迹糖尿病诊断时（18-29 岁、30-39 岁和≥40 岁）。 将使用广义线性模型（GLM，Stata 17.0 中的“glm”包）估计轨迹，该模型根据糖尿病诊断时的性别和日历年进行调整，具有 Logit 链接函数和二项式分布，以及集群稳健标准误差 (SE)[20]解释同一个体糖尿病病程中测量值之间的依赖性。 这种轨迹分析将为导致诊断年龄相当的 T1D 和 T2D 之间死亡率/CVD 风险潜在差异的因素提供线索。