Dødelighet og kardiovaskulære sykdommer ved type 1 diabetes hos voksne

Introduksjon Type 1-diabetes (T1D) er tradisjonelt sett på som barndomssykdom, mens den forekommer oftere hos voksne enn hos barn, med en median debutalder på 29 år[1]. Det er mangel på bevis på dødelighet (og årsaker)[2] og kardiovaskulære sykdommer (CVD) i voksendebut T1D. Tidligere studier som involverte voksendebut T1D inkluderte for det meste individer diagnostisert før 30 år[3-8]. Landsdekkende studier i Sverige fant at T1D diagnostisert i alle aldre mellom 0-30 år har kortere forventet levealder, høyere risiko for dødelighet av alle årsaker, CVD-dødelighet og hendelses-CVD enn populasjonskontroller, og alder for T1D-debut og HbA1c-nivåer er viktige risikostratifikatoren. [4,5].

Alder ved diagnose er en viktig faktor som påvirker prognosen for diabetes, men bevis på T1D diagnostisert etter fylte 30 år er relativt knappe. En studie av 35355 hendelser av T1D-tilfeller i England og Wales fant at faren for dødelighet av alle årsaker hos personer med T1D var høyere enn hos personer med T2D på tvers av alle aldersgrupper ved diagnose (fra 20-39 år til ≥60 år) men slik overrisiko ble observert hos menn og ikke hos kvinner[9]. En liten svensk studie av 112 voksne T1D-tilfeller (diagnostisert mellom 18 og 100 år) indikerte ingen overdødelighet i T1D sammenlignet med populasjonskontroller [10]. Til sammenligning fant en fersk studie av 1573 personer med nylig diagnostisert (ved alder ≥35 år) voksendebut T1D i Sverige at disse individene hadde overdødelighet sammenlignet med personer med T2D, mens CVD-forekomsten var nær den i populasjonskontroller. 11]. Det er uklart hvordan dødelighet og CVD-forekomst ved voksendebut T1D varierer etter diabetesvarighet, livsstilsfaktorer og kliniske egenskaper (HbA1c, blodtrykk og lipider, etc).

Denne studien tar sikte på å undersøke risikoen for dødelighet av alle årsaker, årsaksspesifikk dødelighet og hendelse av CVD i voksendebut T1D, sammenlignet med T2D med sammenlignbar alder ved diagnose og populasjonskontroll. Vi vil utforske potensielle modifiserbare faktorer, inkludert livsstil og kliniske egenskaper som bidrar til T1D-prognose.

Metoder Studiepopulasjon Voksen-debuterte (≥18 år) T1D-tilfeller diagnostisert i 2006-2020 vil bli identifisert fra det svenske nasjonale diabetesregisteret (NDR: 1996-2020), uten motstridende typer diabetesdiagnose (primærdiagnose) i det nasjonale pasientregisteret (NPR; 1995-2021), og med eksklusiv insulinresept initiert innen de første 6 månedene etter diagnose og registrert i National Prescribed Drug Register (NPDR; 2005-2022). Vi vil også inkludere alle T2D-tilfeller diagnostisert ved alder ≥18 år i NDR i 2006-2020 og uten motstridende typer diabetesdiagnose (primærdiagnose) i NPR. Datoen for diabetesdiagnose vil bli definert som datoen for første diabetesregistrering i NDR (besøksdato eller selvrapportert dato for diagnose, avhengig av hva som kommer først), NPR eller datoen for første resept av glukosesenkende legemidler i NPDR kommer først. Personer hvis selvrapporterte år med diabetesdiagnose ("debutar") i NDR var tidligere enn diagnoseåret som definert ovenfor, vil bli ekskludert. Befolkningskontroller vil bli valgt fra deltakere som ikke har noen registrering av diabetesdiagnose i NDR eller NPR før slutten av oppfølgingen (2021). Hver T1D-tilfelle vil bli matchet for alder, kjønn, fylke[5] med 50 (forholdet avhenger av minimum antall tilgjengelige populasjonskontroller i hvert matchet stratum) populasjonskontroller som fortsatt er i live ved diagnoseåret i sine matchede T1D-tilfeller . Analysen av CVD og MACE (major adverse cardiovascular events) forekomst vil ekskludere individer med tilsvarende diagnose ved baseline.

Kovariater og prognostiske faktorer Informasjon om kjønn, fødselsår og -måned, fødeland og sivilstand hentes fra Totalbefolkningsregisteret, mens informasjon om utdanning hentes fra Longitudinell integrasjonsdatabase for helseforsikring og arbeidsmarkedsstudier ( LISA). NDR gir informasjon om røyking (ja eller nei), kroppsmasseindeks (BMI), fysisk aktivitet, HbA1c, blodtrykk, lipidprofiler, eGFR og albuminuri etter diabetesdiagnose. HbA1c innenfor kontrollmålet vil bli definert som en HbA1c på <7,0 %[12]. Blodtrykk innenfor kontrollmålet vil bli definert som systolisk blodtrykk <140 mmHg, og diastolisk blodtrykk <90 mmHg[13]. Et gunstig HDL-kolesterolnivå vil bli definert som HDL >1,0 mmol/l hos menn og >1,3 mmol/l hos kvinner[14]. Et lavrisiko LDL-kolesterolnivå vil bli definert som LDL <2,6 mmol/l[14]. Vi vil kategorisere eGFR-nivåer i to grupper, nemlig eGFR ≥60 eller <60 mL/min/1,73 m2. Mikroalbuminuri vil bli definert som to positive tester fra tre prøver tatt innen 1 år, med et albumin/kreatinin-forhold på 3-30 mg/mmol (~30-300 mg/g) eller U-albumin på 20-200 μg/min ( 20-300 mg/L), og makroalbuminuri som albumin/kreatinin-forhold >30 mg/mmol (~>300 mg/g) eller U-albumin >200 μg/min (>300 mg/L)[4]. Fysisk aktivitet registreres som aldri, <1 gang/uke, 1-2 ganger/uke, 3-5 ganger/uke eller daglig. Personer med fysisk aktivitet >1 gang/uke vil bli definert som regelmessig fysisk aktivitet. Vi vil innhente informasjon om bruk av antihypertensiva (ATC-koder: C02, C03, C04, C07, C08, C09) og statiner (ATC-koder: C10A, C10B) fra NPDR. Informasjon om insulinkurer (insulinpumpe eller korttidsvirkende insulin kombinert med langtidsvirkende insulin) vil bli hentet fra NDR og NPDR.

Utfallsvurdering Utfall inkluderer dødelighet av alle årsaker, årsaksspesifikk dødelighet (diabetesrelaterte dødsfall: ICD-10 E10-E14; CVD-relaterte dødsfall: ICD-10 I00-I99; kreftrelatert død: ICD-10 C00-C97) , hendelse CVD og MACE. Informasjon om vital status og dødsårsaker vil bli hentet fra Dødsårsaksregisteret (2006-2021). Vi vil definere det sammensatte CVD-utfallet som den første pasientjournalen (primærdiagnose og opptil 7 medvirkende diagnoser[3]) av iskemisk hjertesykdom (ICD-10-koder: I20-I25), hjerneslag (I60-I64) eller hjertesvikt (I50) i NPR eller registreringen av tilsvarende CVD-hendelser som underliggende dødsårsaker i Causes-of-Death Register. MACE vil bli definert som kardiovaskulære dødsfall (ICD-10: I70-I77[15]) registrert i Causes-of-Death Register, eller den første pasientjournalen (primærdiagnose og opptil 7 medvirkende diagnoser[3]) av ikke-dødelig hjerteinfarkt (ICD-10: I21) eller ikke-dødelig hjerneslag (ICD-10: I60-I64)[15-18] i NPR.

Statistisk analyse Grunnkjennetegn Grunnleggende karakteristika vil bli presentert som middel eller medianer for kontinuerlige variabler (alder ved diabetesdiagnose/baseline, BMI, HbA1c, blodtrykk, HDL, LDL, totalkolesterol, eGFR) og som proporsjoner for kategoriske variabler (kjønn, land) fødsel, sivilstatus, utdanning, CVD-diagnose ved baseline, røyking, fysisk aktivitet, albuminuri, insulinkur) hos individer med T1D, T2D og populasjonskontroller (hvis mulig). Forskjeller på tvers av grupper vil bli testet ved hjelp av Students t-test, Kruskal-Wallis-test eller χ2-test.

Varigheten av oppfølgingen vil bli beregnet fra datoen for diabetesdiagnose (dato for diabetesdiagnose for deres matchede T1D-tilfeller for populasjonskontroller) til datoen for forekomsten av utfall, død eller desember 2021 for CVD (juni 2022 for dødelighet, avhengig av tilgjengeligheten av forskjellige registre).

Risikoer for dødelighet og CVD sammenlignet med populasjonskontroller Vi vil estimere den kumulative sannsynligheten (95 % KI) for dødelighet av alle årsaker, årsaksspesifikk dødelighet, hendelse CVD og MACE i T1D og populasjonskontroller over diabetes/oppfølgingsvarighet ( i henhold til alder ved diagnose hvis kraften tillater det), ved å plotte Kaplan-Meier-kurver (R-pakke "survfit" og "ggsurvfit") Vi vil estimere hazard ratio (HR) for disse utfallene i T1D (totalt, begynnelsesalder 18-29 år, 30-39 år og ≥40 år) sammenlignet med populasjonskontroller i Cox-modeller. Vi vil også estimere den diabetesvarighetsspesifikke HR (95 % KI) i T1D, sammenlignet med populasjonskontroller, ved å dele deltakerne i henhold til varigheten av diabetes/oppfølging (0-5 år, 5-10 år, 10-15 år og >15 år).

For å utforske fordelen med å ha modifiserbare faktorer innenfor kontrollnivå, vil vi estimere HR for ulike utfall i ulike T1D-undergrupper atskilt i henhold til modifiserbare faktorer (den første posten før forekomsten av utfall) inkludert røykestatus, fysisk aktivitetsnivå, kontroll av HbA1c, blodtrykk, lipider, eGFR eller albuminuristatus, med populasjonskontroller som referansegruppe.

Alle Cox-modellene som estimerer HR for T1D vs befolkningskontroller vil være utstyrt med diabetes/oppfølgingsvarighet som tidsskala, med justering for utdanning, fødeland og sivilstatus, og med stratifisering etter matchende grupper.

Risikoer for dødelighet og CVD sammenlignet med T2D Vi vil estimere HR for dødelighet av alle årsaker, årsaksspesifikk dødelighet, hendelse CVD og MACE i T1D sammenlignet med T2D i Cox-modeller, med oppnådd alder som tidsskala, med justering for alder og kalenderår ved diabetesdiagnose, kjønn, utdanning, sivilstand, fødeland. Vi vil ytterligere justere for røyking, BMI, fysisk aktivitet, HbA1c (kontinuerlig), blodtrykk (kontinuerlig), lipider (kontinuerlig), eGFR (kontinuerlig), albuminuri (kontinuerlig), antihypertensive medisiner og statiner for å utforske potensielle faktorer som fører til til økt eller redusert risiko for forskjellige utfall i T1D sammenlignet med T2D. Vi vil også estimere HR i T1D vs T2D i henhold til forskjellige undergrupper av alder ved diabetesdiagnose separat (18-29 år, 30-39 år og ≥40 år) ). Personer med manglende data for kategoriske kovariater vil bli behandlet som en egen gruppe, og de med manglende verdier på kontinuerlige kovariater ble tildelt medianverdien med en binær variabel som indikerer om verdiene er imputert eller ikke (En tidligere NDR-studie brukte lineære blandede modeller for å imputere manglende data for biomarkører som HbA1c[19]. Ikke sikker på om vi også kan utføre slik imputering).

Baneanalyse (Det første trinnet i analyse) Til slutt vil vi estimere banene for røyking, BMI, fysisk aktivitet, HbA1c, blodtrykk, lipider, eGFR, albuminuri og insulinregimer over diabetesvarighet hos individer med T1D og T2D i henhold til alder ved diabetesdiagnose (18-29 år, 30-39 år og ≥40 år). Banene vil bli estimert ved hjelp av generalisert lineær modell (GLM, "glm"-pakke i Stata 17.0) justert for kjønn og kalenderår ved diabetesdiagnose, med logit link-funksjon og binomial fordeling, og med cluster robust standard errors (SEs)[20] å redegjøre for avhengigheten mellom målinger i samme individuelle diabetesvarighet. En slik baneanalyse vil gi ledetråder til faktorer som bidrar til den potensielle forskjellen i dødelighet/CVD-risiko mellom T1D og T2D med sammenlignbar alder ved diagnose.