Dødelighed og hjerte-kar-sygdomme ved type 1 diabetes hos voksne

Introduktion Type 1-diabetes (T1D) betragtes traditionelt som en børnesygdom, mens den forekommer oftere hos voksne end hos børn, med en median-debutalder på 29 år[1]. Der er mangel på evidens for dødelighed (og årsager)[2] og kardiovaskulære sygdomme (CVD) i voksendebut T1D. Tidligere undersøgelser, der involverede voksendebut T1D omfattede for det meste personer diagnosticeret før 30 års alderen[3-8]. Landsdækkende undersøgelser i Sverige viste, at T1D diagnosticeret i alle aldre mellem 0-30 år har kortere forventet levetid, højere risiko for dødelighed af alle årsager, CVD-dødelighed og hændelig CVD end befolkningskontroller, og alder for T1D-debut og HbA1c-niveauer er vigtige risikostratifikatoren. [4,5].

Alder ved diagnose er en vigtig faktor, der påvirker prognosen for diabetes, men evidens for T1D diagnosticeret efter 30 år er relativt sparsom. En undersøgelse af 35355 hændelige T1D-tilfælde i England og Wales viste, at risikoen for dødelighed af alle årsager hos mennesker med T1D var højere end hos mennesker med T2D på tværs af alle aldersgrupper ved diagnosen (fra 20-39 år til ≥60 år) men en sådan overrisiko blev observeret hos mænd og ikke hos kvinder[9]. En lille svensk undersøgelse af 112 voksne T1D-tilfælde (diagnosticeret mellem 18 og 100 år) viste ingen overdødelighed i T1D sammenlignet med befolkningskontroller[10]. Til sammenligning fandt en nylig undersøgelse af 1573 personer med nyligt diagnosticeret (i en alder ≥35 år) voksendebut T1D i Sverige, at disse individer havde overdødelighed sammenlignet med mennesker med T2D, mens CVD-incidensen var tæt på den i befolkningskontroller[ 11]. Det er uklart, hvordan dødelighed og CVD-hyppighed i voksendebut T1D varierer efter diabetesvarighed, livsstilsfaktorer og kliniske karakteristika (HbA1c, blodtryk og lipider osv.).

Denne undersøgelse har til formål at undersøge risikoen for dødelighed af alle årsager, årsagsspecifik dødelighed og hændelig CVD i voksendebut T1D sammenlignet med T2D med sammenlignelig alder ved diagnose og befolkningskontrol. Vi vil undersøge potentielle modificerbare faktorer, herunder livsstil og kliniske karakteristika, der bidrager til T1D-prognose.

Metoder Studiepopulation Voksen-debuterende (≥18 år) T1D-tilfælde diagnosticeret i 2006-2020 vil blive identificeret fra det svenske nationale diabetesregister (NDR: 1996-2020), uden modstridende typer af diabetesdiagnose (primær diagnose) i det nationale patientregister (NPR; 1995-2021), og med eksklusiv insulinrecept påbegyndt inden for de første 6 måneder efter diagnosen og registreret i National Prescribed Drug Register (NPDR; 2005-2022). Vi vil også inkludere alle T2D-tilfælde diagnosticeret i en alder ≥18 år i NDR i 2006-2020 og uden modstridende typer af diabetesdiagnose (primær diagnose) i NPR. Datoen for diabetesdiagnose vil blive defineret som datoen for første diabetesregistrering i NDR (besøgsdato eller selvrapporteret dato for diagnosen, alt efter hvad der kommer først), NPR eller datoen for første ordination af glukosesænkende lægemidler i NPDR, alt efter hvad kommer først. Personer, hvis selvrapporterede år for diabetesdiagnose ("debutar") i NDR var tidligere end diagnoseåret som defineret ovenfor, vil blive udelukket. Befolkningskontroller vil blive udvalgt blandt deltagere, som ikke har nogen registrering af diabetesdiagnose i NDR eller NPR inden afslutningen af ​​opfølgningen (2021). Hvert T1D-tilfælde vil blive matchet for alder, køn, amt[5] med 50 (forholdet afhænger af minimumsantallet af tilgængelige befolkningskontroller i hvert matchede stratum) befolkningskontroller, som stadig er i live på diagnoseåret i deres matchede T1D-tilfælde . Analysen af ​​CVD og MACE (major adverse cardiovascular events) incidens vil udelukke individer med tilsvarende diagnose ved baseline.

Kovariater og prognostiske faktorer Oplysninger om køn, fødselsår og -måned, fødeland og civilstand vil blive indhentet fra Totalbefolkningsregistret, mens information om uddannelse vil blive indhentet fra Longitudinal integrationsdatabasen for sygesikring og arbejdsmarkedsundersøgelser ( LISA). NDR giver information om rygning (ja eller nej), body mass index (BMI), fysisk aktivitet, HbA1c, blodtryk, lipidprofiler, eGFR og albuminuri efter diabetesdiagnose. HbA1c inden for kontrolmålet vil blive defineret som en HbA1c på <7,0 %[12]. Blodtryk inden for kontrolmålet vil blive defineret som systolisk blodtryk <140 mmHg og diastolisk blodtryk <90 mmHg[13]. Et gunstigt HDL-kolesterolniveau vil blive defineret som HDL >1,0 mmol/l hos mænd og >1,3 mmol/l hos kvinder[14]. Et lavrisiko-LDL-kolesterolniveau vil blive defineret som LDL <2,6 mmol/l[14]. Vi vil kategorisere eGFR-niveauer i to grupper, nemlig eGFR ≥60 eller <60 ml/min/1,73 m2. Mikroalbuminuri vil blive defineret som to positive test fra tre prøver taget inden for 1 år, med et albumin/kreatinin-forhold på 3-30 mg/mmol (~30-300 mg/g) eller U-albumin på 20-200 μg/min. 20-300 mg/L), og makroalbuminuri som albumin/kreatinin-forhold >30 mg/mmol (~>300 mg/g) eller U-albumin >200 μg/min (>300 mg/L)[4]. Fysisk aktivitet registreres som aldrig, <1 gang/uge, 1-2 gange/uge, 3-5 gange/uge eller dagligt. Personer med fysisk aktivitet >1 gang/uge vil blive defineret som havende regelmæssig fysisk aktivitet. Vi vil indhente information om brug af antihypertensiva (ATC-koder: C02, C03, C04, C07, C08, C09) og statiner (ATC-koder: C10A, C10B) fra NPDR. Information om insulinkure (insulinpumpe eller korttidsvirkende insulin kombineret med langtidsvirkende insulin) vil blive hentet fra NDR og NPDR.

Resultatvurdering Resultater inkluderer dødelighed af alle årsager, årsagsspecifik dødelighed (diabetesrelaterede dødsfald: ICD-10 E10-E14; CVD-relaterede dødsfald: ICD-10 I00-I99; kræftrelateret død: ICD-10 C00-C97) , hændelse CVD og MACE. Oplysninger om vital status og dødsårsager vil blive hentet fra Dødsårsagsregistret (2006-2021). Vi vil definere det sammensatte CVD-resultat som den første indlæggelsesjournal (primær diagnose og op til 7 medvirkende diagnoser[3]) af iskæmisk hjertesygdom (ICD-10-koder: I20-I25), slagtilfælde (I60-I64) eller hjertesvigt (I50) i NPR eller registreringen af ​​tilsvarende CVD-hændelser som de underliggende dødsårsager i Dødsårsagsregisteret. MACE vil blive defineret som kardiovaskulære dødsfald (ICD-10: I70-I77[15]) registreret i dødsårsagsregisteret eller den første indlæggelsesjournal (primær diagnose og op til 7 medvirkende diagnoser[3]) af ikke-dødelig myokardieinfarkt (ICD-10: I21) eller ikke-dødelig slagtilfælde (ICD-10: I60-I64)[15-18] i NPR.

Statistisk analyse Grundlæggende karakteristika Grundlæggende karakteristika vil blive præsenteret som middel eller medianer for kontinuerte variabler (alder ved diabetesdiagnose/baseline, BMI, HbA1c, blodtryk, HDL, LDL, total kolesterol, eGFR) og som proportioner for kategoriske variabler (køn, land) af fødsel, civilstand, uddannelse, CVD-diagnose ved baseline, rygning, fysisk aktivitet, albuminuri, insulinkur) hos personer med T1D, T2D og befolkningskontrol (hvis det er muligt). Forskelle på tværs af grupper vil blive testet ved hjælp af Students t-test, Kruskal-Wallis-test eller χ2-test.

Varigheden af ​​opfølgningen vil blive beregnet fra datoen for diabetesdiagnose (datoen for diabetesdiagnose for deres matchede T1D-tilfælde for befolkningskontrol) til datoen for forekomsten af ​​udfald, død eller december 2021 for CVD (juni 2022 for dødelighed, afhængig af tilgængeligheden af ​​forskellige registre).

Risici for dødelighed og CVD sammenlignet med befolkningskontroller Vi vil estimere den kumulative sandsynlighed (95 % CI) for dødelighed af alle årsager, årsagsspecifik dødelighed, hændelig CVD og MACE i T1D og befolkningskontroller over diabetes/opfølgningsvarighed ( i henhold til alder ved diagnose, hvis magten tillader det), ved at plotte Kaplan-Meier-kurver (R-pakke "survfit" og "ggsurvfit") Vi vil estimere hazard ratio (HR) for disse udfald i T1D (samlet, begyndelsesalder 18-29 år, 30-39 år og ≥40 år) sammenlignet med befolkningskontroller i Cox-modeller. Vi vil også estimere den diabetesvarighedsspecifikke HR (95 % CI) i T1D sammenlignet med befolkningskontrol ved at opdele deltagere efter varigheden af ​​diabetes/opfølgning (0-5 år, 5-10 år, 10-15) år og >15 år).

For at udforske fordelen ved at have modificerbare faktorer inden for kontrolniveau, vil vi estimere HR for forskellige udfald i forskellige T1D-undergrupper adskilt efter modificerbare faktorer (den første registrering før forekomsten af ​​udfald) inklusive rygestatus, fysisk aktivitetsniveau, kontrol af HbA1c, blodtryk, lipider, eGFR eller albuminuristatus, med befolkningskontroller som referencegruppe.

Alle Cox-modeller, der estimerer HR for T1D vs. befolkningskontrol, vil blive udstyret med diabetes/opfølgningsvarighed som tidsskala, med justering for uddannelse, fødeland og civilstand og med stratificering efter matchende grupper.

Risiko for dødelighed og CVD sammenlignet med T2D Vi vil estimere HR for dødelighed af alle årsager, årsagsspecifik dødelighed, hændelig CVD og MACE i T1D sammenlignet med T2D i Cox-modeller, med opnået alder som tidsskala, med justering for alder og kalenderår ved diabetesdiagnose, køn, uddannelse, civilstand, fødeland. Vi vil yderligere justere for rygning, BMI, fysisk aktivitet, HbA1c (kontinuerlig), blodtryk (kontinuerlig), lipider (kontinuerlig), eGFR (kontinuerlig), albuminuri (kontinuerlig), antihypertensive lægemidler og statiner for at udforske potentielle faktorer, der fører til til den overskydende eller reducerede risiko for forskellige udfald i T1D sammenlignet med T2D. Vi vil også estimere HR i T1D vs T2D i henhold til forskellige undergrupper af alder ved diabetesdiagnose separat (18-29 år, 30-39 år og ≥40 år) ). Personer med manglende data for kategoriske kovariater vil blive behandlet som en separat gruppe, og personer med manglende værdier på kontinuerte kovariater blev tildelt medianværdien med en binær variabel, der angiver, om værdierne er imputeret eller ej (Et tidligere NDR-studie brugte lineære blandede modeller til at imputere manglende data for biomarkører såsom HbA1c[19]. Ikke sikker på, om vi også kan udføre en sådan imputation).

Baneanalyse (Det første analysetrin) Til sidst vil vi estimere banerne for rygning, BMI, fysisk aktivitet, HbA1c, blodtryk, lipider, eGFR, albuminuri og insulinregimer over diabetesvarighed hos personer med T1D og T2D i henhold til alder ved diabetesdiagnose (18-29 år, 30-39 år og ≥40 år). Banerne vil blive estimeret ved hjælp af generaliseret lineær model (GLM, "glm"-pakke i Stata 17.0) justeret for køn og kalenderår ved diabetesdiagnose, med logit link-funktion og binomial fordeling og med klynge robuste standardfejl (SE'er)[20] at redegøre for afhængigheden blandt målinger i den samme individuelle diabetesvarighed. En sådan baneanalyse vil give fingerpeg om faktorer, der bidrager til den potentielle forskel i mortalitets-/CVD-risici mellem T1D og T2D med sammenlignelig alder ved diagnosen.