Sterfte en hart- en vaatziekten bij diabetes type 1 op volwassen leeftijd

Inleiding Type 1-diabetes (T1D) wordt traditioneel beschouwd als een ziekte die in de kindertijd begint, maar komt vaker voor bij volwassenen dan bij kinderen, met een gemiddelde aanvangsleeftijd van 29 jaar[1]. Er is een schaarste aan bewijsmateriaal over sterfte (en oorzaken)[2] en hart- en vaatziekten (HVZ) bij T1D op volwassen leeftijd. Eerdere onderzoeken naar T1D bij volwassenen omvatten meestal personen die vóór de leeftijd van 30 jaar werden gediagnosticeerd[3-8]. Landelijke onderzoeken in Zweden hebben aangetoond dat T1D, gediagnosticeerd op een leeftijd tussen 0 en 30 jaar, een kortere levensverwachting heeft, een hoger risico op mortaliteit door alle oorzaken, sterfte door hart- en vaatziekten en incidentele hart- en vaatziekten dan in de populatiecontroles, en dat de leeftijd waarop T1D begint en HbA1c-niveaus belangrijke risicobepalende factoren zijn. [4,5].

De leeftijd bij diagnose is een belangrijke factor die de prognose van diabetes beïnvloedt, maar bewijsmateriaal over T1D gediagnosticeerd na de leeftijd van 30 jaar is relatief schaars. Uit een onderzoek onder 35.355 incidente T1D-gevallen in Engeland en Wales bleek dat het risico op sterfte door alle oorzaken bij mensen met T1D hoger was dan bij mensen met T2D in alle leeftijdsgroepen bij de diagnose (van 20-39 jaar tot ≥60 jaar). maar een dergelijk overmatig risico werd waargenomen bij mannen en niet bij vrouwen[9]. Een kleine Zweedse studie onder 112 gevallen van T1D met aanvang op volwassen leeftijd (gediagnosticeerd tussen de leeftijd van 18 en 100 jaar) gaf geen overmatige sterfte bij T1D aan vergeleken met de populatiecontroles[10]. Ter vergelijking: uit een recent onderzoek onder 1573 mensen met nieuw gediagnosticeerde (op een leeftijd van ≥35 jaar) T1D op volwassen leeftijd in Zweden bleek dat deze personen een hogere sterfte hadden vergeleken met mensen met T2D, terwijl de incidentie van hart- en vaatziekten dicht bij die in de populatiecontroles lag. 11]. Het is onduidelijk hoe de mortaliteit en CVD-incidentie bij T1D op volwassen leeftijd variëren afhankelijk van de diabetesduur, levensstijlfactoren en klinische kenmerken (HbA1c, bloeddruk en lipiden, enz.).

Deze studie heeft tot doel het risico op sterfte door alle oorzaken, oorzaak-specifieke sterfte en incidente CVD te onderzoeken bij T1D op volwassen leeftijd, in vergelijking met T2D met een vergelijkbare leeftijd bij diagnose en populatiecontroles. We zullen potentiële beïnvloedbare factoren onderzoeken, waaronder levensstijl en klinische kenmerken die bijdragen aan de prognose van T1D.

Methoden Onderzoekspopulatie T1D-gevallen met aanvang op volwassen leeftijd (≥18 jaar) gediagnosticeerd in 2006-2020 zullen worden geïdentificeerd aan de hand van het Zweedse Nationale Diabetes Register (NDR: 1996-2020), zonder tegenstrijdige typen diabetesdiagnose (primaire diagnose) in het Nationale Patiëntenregister (NPR; 1995-2021), en met een exclusief insulinevoorschrift dat binnen de eerste zes maanden na de diagnose werd gestart en geregistreerd in het National Prescribed Drug Register (NPDR; 2005-2022). We zullen ook alle T2D-gevallen gediagnosticeerd op een leeftijd ≥18 jaar opnemen in de NDR in 2006-2020 en zonder conflicterende typen diabetesdiagnose (primaire diagnose) in de NPR. De datum waarop de diabetesdiagnose wordt gesteld, wordt gedefinieerd als de datum van het eerste diabetesrecord in NDR (bezoekdatum of zelfgerapporteerde datum van diagnose, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet), NPR, of de datum van het eerste recept voor glucoseverlagende medicijnen in NPDR, afhankelijk van wat zich voordoet. komt op de eerste plaats. Individuen van wie het zelfgerapporteerde jaar van diabetesdiagnose ("debutar") in NDR eerder lag dan het jaar van diagnose zoals hierboven gedefinieerd, zullen worden uitgesloten. Populatiecontroles zullen worden geselecteerd uit deelnemers die vóór het einde van de follow-up (2021) geen enkele diabetesdiagnose in NDR of NPR hebben. Elk T1D-geval zal worden gematcht op leeftijd, geslacht, provincie[5] met 50 (de verhouding hangt af van het minimumaantal beschikbare populatiecontroles in elk gematcht stratum) populatiecontroles die nog in leven zijn in het jaar van diagnose in hun gematchte T1D-gevallen . De analyse van de incidentie van CVD en MACE (major ongunstige cardiovasculaire gebeurtenissen) zal personen uitsluiten met een overeenkomstige diagnose bij aanvang.

Covariabelen en prognostische factoren Informatie over geslacht, geboortejaar en -maand, geboorteland en burgerlijke staat zal worden verkregen uit het Totale Bevolkingsregister, terwijl informatie over opleiding zal worden verkregen uit de Longitudinale Integratiedatabase voor ziektekostenverzekeringen en arbeidsmarktstudies ( LISA). NDR geeft informatie over roken (ja of nee), body mass index (BMI), fysieke activiteit, HbA1c, bloeddruk, lipidenprofielen, eGFR en albuminurie na de diagnose van diabetes. HbA1c binnen de controledoelstelling wordt gedefinieerd als een HbA1c van <7,0%[12]. De bloeddruk binnen het controledoel wordt gedefinieerd als de systolische bloeddruk <140 mmHg en de diastolische bloeddruk <90 mmHg[13]. Een gunstig HDL-cholesterolgehalte wordt gedefinieerd als HDL >1,0 mmol/l bij mannen en >1,3 mmol/l bij vrouwen[14]. Een LDL-cholesterolgehalte met laag risico wordt gedefinieerd als LDL <2,6 mmol/l[14]. We zullen de eGFR-niveaus in twee groepen indelen, namelijk eGFR ≥60 of <60 ml/min/1,73 m2. Microalbuminurie wordt gedefinieerd als twee positieve tests uit drie monsters die binnen één jaar zijn genomen, met een albumine/creatinine-verhouding van 3-30 mg/mmol (~30-300 mg/g) of U-albumine van 20-200 μg/min ( 20-300 mg/l) en macroalbuminurie als albumine/creatinineverhouding >30 mg/mmol (~>300 mg/g) of U-albumine >200 μg/min (>300 mg/l)[4]. Lichamelijke activiteit wordt geregistreerd als nooit, <1 keer/week, 1-2 keer/week, 3-5 keer/week of dagelijks. Individuen met een lichamelijke activiteit >1 keer per week worden gedefinieerd als personen met regelmatige lichamelijke activiteit. Informatie over het gebruik van antihypertensiva (ATC-codes: C02, C03, C04, C07, C08, C09) en statines (ATC-codes: C10A, C10B) krijgen wij van de NPDR. Informatie over insulineregimes (insulinepomp of kortwerkende insuline gecombineerd met langwerkende insuline) zal worden opgehaald uit NDR en NPDR.

Beoordeling van de uitkomsten De uitkomsten omvatten sterfte door alle oorzaken, oorzaak-specifieke sterfte (diabetesgerelateerde sterfgevallen: ICD-10 E10-E14; CVD-gerelateerde sterfgevallen: ICD-10 I00-I99; kankergerelateerde sterfgevallen: ICD-10 C00-C97) , incidente CVD en MACE. Informatie over de vitale status en doodsoorzaken zal worden opgehaald uit het Doodsoorzakenregister (2006-2021). We zullen de samengestelde CVD-uitkomst definiëren als het eerste klinische dossier (primaire diagnose en maximaal 7 bijdragende diagnoses[3]) van ischemische hartziekte (ICD-10-codes: I20-I25), beroerte (I60-I64) of hartfalen. (I50) in NPR of het record van overeenkomstige CVD-gebeurtenissen als de onderliggende doodsoorzaken in het Doodsoorzakenregister. MACE wordt gedefinieerd als cardiovasculaire sterfgevallen (ICD-10: I70-I77[15]) geregistreerd in het Doodsoorzakenregister, of het eerste klinische dossier (primaire diagnose en maximaal zeven bijdragende diagnoses[3]) van een niet-fataal myocardinfarct. (ICD-10: I21) of niet-fatale beroerte (ICD-10: I60-I64)[15-18] in NPR.

Statistische analyse Basiskenmerken De basiskenmerken zullen worden gepresenteerd als gemiddelden of medianen voor continue variabelen (leeftijd bij diabetesdiagnose/baseline, BMI, HbA1c, bloeddruk, HDL, LDL, totaal cholesterol, eGFR) en als verhoudingen voor categorische variabelen (geslacht, land geboorte, burgerlijke staat, opleiding, CVD-diagnose bij aanvang, roken, lichamelijke activiteit, albuminurie, insulineregime) bij personen met T1D, T2D en populatiecontroles (indien haalbaar). Verschillen tussen groepen zullen worden getest met behulp van Student's t-test, Kruskal-Wallis-test of χ2-test.

De duur van de follow-up wordt berekend vanaf de datum van diabetesdiagnose (datum van diabetesdiagnose van hun gematchte T1D-gevallen voor populatiecontroles) tot de datum van het optreden van de uitkomsten, overlijden, of december 2021 voor CVD (juni 2022 voor sterfte, afhankelijk van de beschikbaarheid van verschillende registers).

Risico's op sterfte en hart- en vaatziekten in vergelijking met populatiecontroles We zullen de cumulatieve waarschijnlijkheid (95% BI) schatten van sterfte door alle oorzaken, oorzaakspecifieke sterfte, incidente hart- en vaatziekten en MACE bij T1D en populatiecontroles over diabetes/follow-upduur ( op basis van de leeftijd bij diagnose, als het vermogen het toelaat), door Kaplan-Meier-curven uit te zetten (R-pakket "survfit" en "ggsurvfit"). We zullen de risicoratio (HR) schatten voor deze uitkomsten bij T1D (algemeen, aanvangsleeftijd 18-29 jaar). jaar, 30-39 jaar en ≥40 jaar) in vergelijking met populatiecontroles in Cox-modellen. We zullen ook de diabetesduur-specifieke HR (95% BI) in T1D schatten, vergeleken met populatiecontroles, door deelnemers op te splitsen op basis van de duur van de diabetes/follow-up (0-5 jaar, 5-10 jaar, 10-15 jaar). jaar en >15 jaar).

Om het voordeel van aanpasbare factoren binnen het controleniveau te onderzoeken, zullen we de HR voor verschillende uitkomsten in verschillende T1D-subgroepen schatten, gescheiden op basis van aanpasbare factoren (de eerste registratie vóór het optreden van uitkomsten), waaronder rookstatus, niveau van fysieke activiteit, controle over HbA1c, bloeddruk, lipiden, eGFR of albuminuriestatus, met populatiecontroles als referentiegroep.

Alle Cox-modellen die de HR voor T1D schatten versus populatiecontroles zullen worden uitgerust met diabetes/follow-upduur als tijdschaal, met aanpassingen voor opleiding, geboorteland en burgerlijke staat, en met stratificatie door bijpassende groepen.

Risico's op sterfte en hart- en vaatziekten in vergelijking met T2D We zullen de HR schatten voor sterfte door alle oorzaken, oorzaakspecifieke sterfte, incidente CVD en MACE in T1D in vergelijking met T2D in Cox-modellen, met de bereikte leeftijd als tijdschaal, met aanpassing voor leeftijd en kalenderjaar bij diabetesdiagnose, geslacht, opleiding, burgerlijke staat, geboorteland. We zullen ons verder aanpassen voor roken, BMI, fysieke activiteit, HbA1c (continu), bloeddruk (continu), lipiden (continu), eGFR (continu), albuminurie (continu), antihypertensiva en statines om mogelijke factoren te onderzoeken die leiden tot naar het verhoogde of verlaagde risico op verschillende uitkomsten bij T1D in vergelijking met T2D. We zullen ook de HR bij T1D versus T2D afzonderlijk schatten op basis van verschillende subgroepen van leeftijd bij diabetesdiagnose (18-29 jaar, 30-39 jaar en ≥40 jaar). ). Individuen met ontbrekende gegevens voor categorische covariaten zullen als een aparte groep worden behandeld en degenen met ontbrekende waarden voor continue covariaten kregen de mediaanwaarde toegewezen met een binaire variabele die aangeeft of de waarden al dan niet zijn geïmputeerd (een eerder NDR-onderzoek gebruikte lineaire gemengde modellen om ontbrekende gegevens voor biomarkers zoals HbA1c[19]. Ik weet niet zeker of we een dergelijke imputatie ook kunnen uitvoeren).

Trajectanalyse (de eerste stap van de analyse) Ten slotte zullen we de trajecten schatten van roken, BMI, fysieke activiteit, HbA1c, bloeddruk, lipiden, eGFR, albuminurie en insulineregimes gedurende de diabetesduur bij personen met T1D en T2D, afhankelijk van de leeftijd. bij diabetesdiagnose (18-29 jaar, 30-39 jaar en ≥40 jaar). De trajecten zullen worden geschat met behulp van een gegeneraliseerd lineair model (GLM, "glm" -pakket in Stata 17.0), aangepast voor geslacht en kalenderjaar bij diabetesdiagnose, met logit-linkfunctie en binominale verdeling, en met cluster-robuuste standaardfouten (SE's) [20]. om rekening te houden met de afhankelijkheid tussen metingen binnen dezelfde individuele diabetesduur. Een dergelijke trajectanalyse zal aanwijzingen opleveren voor factoren die bijdragen aan het potentiële verschil in sterfte/HVZ-risico's tussen T1D en T2D met een vergelijkbare leeftijd bij diagnose.