Mortalità e malattie cardiovascolari nel diabete di tipo 1 in età adulta

Introduzione Il diabete di tipo 1 (T1D) è tradizionalmente considerato una malattia ad esordio infantile mentre si manifesta più spesso negli adulti che nei bambini, con un'età media di esordio di 29 anni[1]. Esistono scarse prove sulla mortalità (e sulle cause)[2] e sulle malattie cardiovascolari (CVD) nel T1D ad esordio in età adulta. Precedenti studi sul T1D ad esordio in età adulta includevano per lo più individui diagnosticati prima dei 30 anni[3-8]. Studi a livello nazionale in Svezia hanno rilevato che il diabete di tipo 1 diagnosticato a qualsiasi età compresa tra 0 e 30 anni ha un’aspettativa di vita più breve, rischi più elevati di mortalità per tutte le cause, mortalità per cause cardiovascolari e malattie cardiovascolari incidenti rispetto alla popolazione di controllo, mentre l’età di insorgenza del diabete di tipo 1 e i livelli di HbA1c sono importanti stratificatori del rischio. [4,5].

L’età alla diagnosi è un fattore importante che influenza la prognosi del diabete, ma le prove sul T1D diagnosticato dopo i 30 anni sono relativamente scarse. Uno studio su 35.355 casi incidenti di T1D in Inghilterra e Galles ha rilevato che il rischio di mortalità per tutte le cause nelle persone con T1D era superiore a quello nelle persone con T2D in tutti i gruppi di età al momento della diagnosi (da 20-39 anni a ≥60 anni) ma tale eccesso di rischio è stato osservato negli uomini e non nelle donne[9]. Un piccolo studio svedese su 112 casi di T1D ad esordio in età adulta (diagnosticati tra i 18 e i 100 anni di età) non ha indicato alcun eccesso di mortalità nel T1D rispetto alla popolazione di controllo[10]. In confronto, un recente studio su 1573 persone con diabete di tipo 1 ad esordio in età adulta di nuova diagnosi (all’età di ≥ 35 anni) in Svezia ha rilevato che questi individui avevano una mortalità in eccesso rispetto alle persone con diabete di tipo 2, mentre l’incidenza di malattie cardiovascolari era vicina a quella dei controlli della popolazione. 11]. Non è chiaro come la mortalità e l’incidenza di malattie cardiovascolari nel diabete di tipo 1 ad esordio in età adulta varino in base alla durata del diabete, ai fattori legati allo stile di vita e alle caratteristiche cliniche (HbA1c, pressione sanguigna e lipidi, ecc.).

Questo studio mira a indagare il rischio di mortalità per tutte le cause, mortalità causa-specifica e CVD incidente nel T1D ad esordio in età adulta, rispetto al T2D con età comparabili alla diagnosi e ai controlli della popolazione. Esploreremo potenziali fattori modificabili tra cui lo stile di vita e le caratteristiche cliniche che contribuiscono alla prognosi del T1D.

Metodi Popolazione in studio I casi di T1D ad esordio in età adulta (≥18 anni) diagnosticati nel periodo 2006-2020 saranno identificati dal Registro nazionale svedese del diabete (NDR: 1996-2020), senza tipi contrastanti di diagnosi di diabete (diagnosi primaria) nel Registro nazionale dei pazienti (NPR; 1995-2021), e con prescrizione esclusiva di insulina iniziata entro i primi 6 mesi dalla diagnosi e registrata nel Registro Nazionale dei Farmaci Prescritti (NPDR; 2005-2022). Includeremo anche tutti i casi di T2D diagnosticati all'età ≥ 18 anni nell'NDR nel periodo 2006-2020 e senza tipi contrastanti di diagnosi di diabete (diagnosi primaria) nell'NPR. La data della diagnosi del diabete sarà definita come la data della prima registrazione del diabete in NDR (data della visita o data della diagnosi autodichiarata, a seconda di quale evento si verifichi per primo), NPR o la data della prima prescrizione di farmaci ipoglicemizzanti in NPDR, a seconda di quale viene prima. Verranno esclusi gli individui il cui anno di diagnosi di diabete autodichiarato ("debuttante") in NDR era precedente all'anno di diagnosi come definito sopra. I controlli della popolazione saranno selezionati tra i partecipanti che non hanno alcuna registrazione di diagnosi di diabete in NDR o NPR prima della fine del follow-up (2021). Ogni caso di T1D sarà abbinato per età, sesso, contea[5] con 50 (il rapporto dipende dal numero minimo di controlli di popolazione disponibili in ciascuno strato abbinato) controlli di popolazione che sono ancora vivi all'anno della diagnosi nei loro casi di T1D abbinati . L’analisi dell’incidenza di CVD e MACE (eventi avversi cardiovascolari maggiori) escluderà i soggetti con diagnosi corrispondente al basale.

Covariate e fattori prognostici Le informazioni su sesso, anno e mese di nascita, paese di nascita e stato civile saranno ottenute dal Registro della popolazione totale, mentre le informazioni sull'istruzione saranno ottenute dal database di integrazione longitudinale per l'assicurazione sanitaria e gli studi sul mercato del lavoro ( LISA). NDR fornisce informazioni su fumo (sì o no), indice di massa corporea (BMI), attività fisica, HbA1c, pressione arteriosa, profili lipidici, eGFR e albuminuria dopo la diagnosi di diabete. L'HbA1c all'interno del target di controllo sarà definito come un HbA1c <7,0%[12]. La pressione sanguigna entro il target di controllo sarà definita come pressione sanguigna sistolica <140 mmHg e pressione sanguigna diastolica <90 mmHg[13]. Un livello favorevole di colesterolo HDL sarà definito come HDL >1,0 mmol/l negli uomini e >1,3 mmol/l nelle donne[14]. Un livello di colesterolo LDL a basso rischio sarà definito come LDL <2,6 mmol/l[14]. Classificheremo i livelli di eGFR in due gruppi, vale a dire eGFR ≥60 o <60 mL/min/1,73 m2. La microalbuminuria sarà definita come due test positivi su tre campioni prelevati entro 1 anno, con un rapporto albumina/creatinina di 3-30 mg/mmol (~30-300 mg/g) o U-albumina di 20-200 μg/min ( 20-300 mg/L) e macroalbuminuria come rapporto albumina/creatinina >30 mg/mmol (~>300 mg/g) o U-albumina >200 μg/min (>300 mg/L)[4]. L'attività fisica viene registrata come mai, <1 volta/settimana, 1-2 volte/settimana, 3-5 volte/settimana o quotidianamente. Gli individui con attività fisica >1 volta/settimana saranno definiti come aventi attività fisica regolare. Otterremo informazioni sull'uso dei farmaci antipertensivi (codici ATC: C02, C03, C04, C07, C08, C09) e delle statine (codici ATC: C10A, C10B) da NPDR. Le informazioni sui regimi insulinici (microinfusore o insulina ad azione breve combinata con insulina ad azione prolungata) verranno recuperate da NDR e NPDR.

Valutazione degli esiti Gli esiti includono mortalità per tutte le cause, mortalità causa-specifica (decessi correlati al diabete: ICD-10 E10-E14; decessi correlati a CVD: ICD-10 I00-I99; decessi correlati al cancro: ICD-10 C00-C97) , CVD incidente e MACE. Le informazioni sullo stato vitale e sulle cause di morte saranno recuperate dal registro delle cause di morte (2006-2021). Definiremo l'esito CVD composito come la prima registrazione del paziente ospedalizzato (diagnosi primaria e fino a 7 diagnosi concomitanti[3]) di cardiopatia ischemica (codici ICD-10: I20-I25), ictus (I60-I64) o insufficienza cardiaca (I50) in NPR o la registrazione dei corrispondenti eventi CVD come cause di morte nel registro delle cause di morte. I MACE saranno definiti come decessi cardiovascolari (ICD-10: I70-I77[15]) registrati nel registro delle cause di morte o il primo record di ricovero (diagnosi primaria e fino a 7 diagnosi concomitanti[3]) di infarto miocardico non fatale (ICD-10: I21) o ictus non fatale (ICD-10: I60-I64)[15-18] nella NPR.

Analisi statistica Caratteristiche di base Le caratteristiche di base saranno presentate come medie o mediane per variabili continue (età alla diagnosi di diabete/al basale, BMI, HbA1c, pressione arteriosa, HDL, LDL, colesterolo totale, eGFR) e come proporzioni per variabili categoriali (sesso, paese nascita, stato civile, istruzione, diagnosi cardiovascolare al basale, fumo, attività fisica, albuminuria, regime insulinico) in individui con T1D, T2D e controlli della popolazione (se fattibile). Le differenze tra i gruppi verranno testate utilizzando il test t di Student, il test di Kruskal-Wallis o il test χ2.

La durata del follow-up sarà calcolata dalla data della diagnosi del diabete (data della diagnosi del diabete dei casi di T1D abbinati per i controlli della popolazione) alla data in cui si sono verificati gli esiti, morte o dicembre 2021 per CVD (giugno 2022 per mortalità, a seconda della disponibilità dei diversi registri).

Rischi di mortalità e CVD rispetto alla popolazione di controllo Stimeremo la probabilità cumulativa (IC al 95%) di mortalità per tutte le cause, mortalità causa-specifica, CVD incidente e MACE nel T1D e nella popolazione di controllo rispetto al diabete/durata del follow-up ( in base all'età alla diagnosi se la potenza lo consente), tracciando le curve di Kaplan-Meier (pacchetto R "survfit" e "ggsurvfit") Stimeremo l'hazard ratio (HR) per questi risultati nel T1D (complessivamente, età di esordio 18-29 anni, 30-39 anni e ≥40 anni) rispetto ai controlli di popolazione nei modelli di Cox. Stimeremo anche l'HR specifico per la durata del diabete (IC al 95%) nel T1D, rispetto ai controlli della popolazione, suddividendo i partecipanti in base alla durata del diabete/follow-up (0-5 anni, 5-10 anni, 10-15 anni e >15 anni).

Per esplorare il vantaggio di avere fattori modificabili all'interno del livello di controllo, stimeremo l'HR per diversi esiti in diversi sottogruppi T1D separati in base a fattori modificabili (il primo record prima del verificarsi degli esiti) tra cui lo stato di fumatore, il livello di attività fisica, il controllo di HbA1c, pressione sanguigna, lipidi, eGFR o stato dell'albuminuria, con controlli di popolazione come gruppo di riferimento.

Tutti i modelli di Cox che stimano l'HR per il T1D rispetto ai controlli della popolazione saranno adattati con la durata del diabete/follow-up come scala temporale, con aggiustamento per istruzione, paese di nascita e stato civile e con stratificazione per gruppi corrispondenti.

Rischi di mortalità e CVD rispetto al T2D Stimeremo l'HR per mortalità per tutte le cause, mortalità causa-specifica, CVD incidente e MACE nel T1D rispetto al T2D nei modelli di Cox, con l'età raggiunta come scala temporale, con aggiustamento per età e anno solare alla diagnosi di diabete, sesso, istruzione, stato civile, paese di nascita. Adegueremo ulteriormente i dati in base a fumo, indice di massa corporea, attività fisica, HbA1c (continuo), pressione sanguigna (continua), lipidi (continua), eGFR (continua), albuminuria (continua), farmaci antipertensivi e statine per esplorare potenziali fattori che portano al rischio in eccesso o ridotto di esiti diversi nel diabete di tipo 1 rispetto al diabete di tipo 2. Stimeremo anche l'HR nel diabete di tipo 1 rispetto al diabete di tipo 2 in base ai diversi sottogruppi di età alla diagnosi di diabete separatamente (18-29 anni, 30-39 anni e ≥40 anni ). Gli individui con dati mancanti per le covariate categoriche saranno trattati come un gruppo separato e a quelli con valori mancanti sulle covariate continue è stato assegnato il valore mediano con una variabile binaria che indica se i valori sono imputati o meno (un precedente studio NDR utilizzava modelli misti lineari per imputare dati mancanti per biomarcatori come l'HbA1c[19]. Non sono sicuro se possiamo anche eseguire tale imputazione).

Analisi della traiettoria (la prima fase dell'analisi) Infine, stimeremo le traiettorie del fumo, dell'IMC, dell'attività fisica, dell'HbA1c, della pressione sanguigna, dei lipidi, dell'eGFR, dell'albuminuria e dei regimi insulinici durante la durata del diabete in individui con T1D e T2D in base all'età alla diagnosi di diabete (18-29 anni, 30-39 anni e ≥40 anni). Le traiettorie saranno stimate utilizzando il modello lineare generalizzato (GLM, pacchetto "glm" in Stata 17.0) aggiustato per sesso e anno solare alla diagnosi del diabete, con funzione di collegamento logit e distribuzione binomiale e con errori standard robusti (SE) dei cluster[20] per tenere conto della dipendenza tra le misurazioni nella stessa durata individuale del diabete. Tale analisi della traiettoria fornirà indizi sui fattori che contribuiscono alla potenziale differenza nei rischi di mortalità/CVD tra T1D e T2D con età comparabili alla diagnosi.