Смертность и сердечно-сосудистые заболевания при диабете 1 типа у взрослых

Введение Сахарный диабет 1 типа (СД1) традиционно считается заболеванием, начинающимся в детстве, хотя он чаще встречается у взрослых, чем у детей, со средним возрастом начала заболевания 29 лет [1]. Существует недостаточно данных о смертности (и причинах) [2] и сердечно-сосудистых заболеваниях (ССЗ) при СД1 у взрослых. Предыдущие исследования, посвященные СД1 у взрослых, в основном включали лиц, диагностированных в возрасте до 30 лет [3-8]. Общенациональные исследования, проведенные в Швеции, показали, что СД1, диагностированный в любом возрасте от 0 до 30 лет, имеет более короткую продолжительность жизни, более высокий риск смертности от всех причин, смертности от ССЗ и заболеваемости ССЗ, чем контрольная группа населения, а возраст начала СД1 и уровни HbA1c являются важными стратификаторами риска. [4,5].

Возраст на момент постановки диагноза является важным фактором, влияющим на прогноз диабета, но данные о СД1, диагностированном после 30 лет, относительно скудны. Исследование 35 355 случаев СД1 в Англии и Уэльсе показало, что риск смертности от всех причин у людей с СД1 был выше, чем у людей с СД2 во всех возрастных группах на момент постановки диагноза (от 20-39 лет до ≥60 лет). но такой повышенный риск наблюдался у мужчин, а не у женщин[9]. Небольшое шведское исследование 112 случаев СД1 у взрослых (диагностированных в возрасте от 18 до 100 лет) не выявило избыточной смертности при СД1 по сравнению с контрольной группой [10]. Для сравнения, недавнее исследование 1573 человек с впервые диагностированным (в возрасте ≥35 лет) СД1 у взрослых в Швеции показало, что у этих людей наблюдалась более высокая смертность по сравнению с людьми с СД2, в то время как заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями была близка к таковой в контрольной группе населения. 11]. Неясно, как смертность и заболеваемость сердечно-сосудистыми заболеваниями при СД1 у взрослых зависят от продолжительности диабета, факторов образа жизни и клинических характеристик (HbA1c, артериальное давление, уровень липидов и т. д.).

Целью данного исследования является изучение риска смертности от всех причин, смертности от конкретных причин и случаев сердечно-сосудистых заболеваний при СД1 у взрослых по сравнению с СД2 с сопоставимым возрастом постановки диагноза и контрольной группой населения. Мы изучим потенциальные модифицируемые факторы, включая образ жизни и клинические характеристики, которые способствуют прогнозу СД1.

Методы Исследуемая популяция Случаи СД1 у взрослых (≥18 лет), диагностированные в 2006-2020 гг., будут идентифицированы из Шведского национального диабетического регистра (NDR: 1996-2020), без противоречивых типов диагноза диабета (первичный диагноз) в Национальном регистре пациентов. (NPR; 1995–2021 гг.), а также при назначении исключительного инсулина, начатом в течение первых 6 месяцев после постановки диагноза и зарегистрированном в Национальном реестре рецептурных препаратов (NPDR; 2005–2022 гг.). Мы также включим в NPR все случаи СД2, диагностированные в возрасте ≥18 лет в NDR в 2006-2020 гг. и без противоречивых типов диагноза диабета (первичный диагноз). Дата постановки диагноза диабета будет определяться как дата первой записи о диабете в NDR (дата посещения или дата постановки диагноза, сообщаемая самостоятельно, в зависимости от того, что наступит раньше), NPR или дата первого назначения сахароснижающих препаратов в NPDR, в зависимости от того, что на первом месте. Лица, у которых год постановки диагноза диабета («дебютар») в NDR по самооценке был раньше, чем год постановки диагноза, как определено выше, будут исключены. Контрольная группа будет выбрана из участников, у которых нет каких-либо записей о диагнозе диабета в NDR или NPR до окончания периода наблюдения (2021 г.). Каждый случай СД1 будет сопоставлен по возрасту, полу, округу[5] с 50 (соотношение зависит от минимального количества доступных контрольных групп населения в каждой сопоставленной страте) контрольной группой населения, которые еще живы на год постановки диагноза в соответствующих случаях СД1. . Анализ частоты ССЗ и MACE (основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий) исключит лиц с соответствующим диагнозом на исходном уровне.

Ковариаты и прогностические факторы. Информация о поле, году и месяце рождения, стране рождения и семейном положении будет получена из Общего регистра населения, а информация об образовании будет получена из базы данных продольной интеграции для медицинского страхования и исследований рынка труда ( ЛИЗА). NDR предоставляет информацию о курении (да или нет), индексе массы тела (ИМТ), физической активности, HbA1c, артериальном давлении, профилях липидов, рСКФ и альбуминурии после постановки диагноза диабета. HbA1c в пределах контрольного показателя будет определяться как HbA1c <7,0%[12]. Кровяное давление в пределах контрольного целевого показателя будет определяться как систолическое артериальное давление <140 мм рт.ст. и диастолическое артериальное давление <90 мм рт.ст.[13]. Благоприятный уровень холестерина ЛПВП будет определяться как ЛПВП >1,0 ммоль/л у мужчин и >1,3 ммоль/л у женщин[14]. Уровень холестерина ЛПНП низкого риска будет определяться как ЛПНП <2,6 ммоль/л[14]. Мы разделим уровни рСКФ на две группы, а именно рСКФ ≥60 или <60 мл/мин/1,73. м2. Микроальбуминурия будет определяться как два положительных теста из трех проб, взятых в течение 1 года, с соотношением альбумин/креатинин 3–30 мг/ммоль (~30–300 мг/г) или U-альбумина 20–200 мкг/мин ( 20-300 мг/л) и макроальбуминурия при соотношении альбумин/креатинин >30 мг/ммоль (~>300 мг/г) или U-альбумина >200 мкг/мин (>300 мг/л) [4]. Физическая активность регистрируется как никогда, <1 раза в неделю, 1–2 раза в неделю, 3–5 раз в неделю или ежедневно. Лица с физической активностью >1 раза в неделю будут считаться регулярно занимающимися физической активностью. Информацию об использовании антигипертензивных препаратов (коды АТХ: C02, C03, C04, C07, C08, C09) и статинов (коды АТХ: C10A, C10B) мы получим от NPDR. Информация о схемах инсулинотерапии (инсулиновая помпа или инсулин короткого действия в сочетании с инсулином длительного действия) будет получена из NDR и NPDR.

Оценка результатов Результаты включают смертность от всех причин, смертность от конкретных причин (смерти, связанные с диабетом: МКБ-10 E10-E14; смерти, связанные с сердечно-сосудистыми заболеваниями: МКБ-10 I00-I99; смерти, связанные с раком: МКБ-10 C00-C97) , инцидент CVD и MACE. Информация о жизненном статусе и причинах смерти будет получена из Регистра причин смерти (2006-2021 гг.). Мы будем определять комбинированный исход сердечно-сосудистых заболеваний как первую стационарную запись (первичный диагноз и до 7 сопутствующих диагнозов [3]) ишемической болезни сердца (коды МКБ-10: I20-I25), инсульта (I60-I64) или сердечной недостаточности. (I50) в NPR или записи соответствующих событий сердечно-сосудистых заболеваний в качестве основных причин смерти в Регистре причин смерти. MACE будет определяться как смерть от сердечно-сосудистых заболеваний (МКБ-10: I70-I77[15]), зарегистрированная в Регистре причин смерти, или первая стационарная запись (первичный диагноз и до 7 сопутствующих диагнозов[3]) о несмертельном инфаркте миокарда. (МКБ-10: I21) или несмертельный инсульт (МКБ-10: I60-I64) [15-18] при NPR.

Статистический анализ Основные характеристики Основные характеристики будут представлены как средние значения или медианы для непрерывных переменных (возраст на момент постановки диагноза диабета/исходный уровень, ИМТ, HbA1c, артериальное давление, ЛПВП, ЛПНП, общий холестерин, рСКФ) и как пропорции для категориальных переменных (пол, страна). рождения, семейное положение, образование, исходный диагноз сердечно-сосудистых заболеваний, курение, физическая активность, альбуминурия, режим инсулинотерапии) у лиц с СД1, СД2 и контрольной группы (если это возможно). Различия между группами будут проверяться с использованием t-критерия Стьюдента, теста Крускала-Уоллиса или критерия χ2.

Продолжительность наблюдения будет рассчитываться от даты постановки диагноза диабета (даты постановки диагноза диабета у соответствующих случаев СД1 для популяционного контроля) до даты наступления исходов, смерти или декабря 2021 года для сердечно-сосудистых заболеваний (июнь 2022 года для смертность в зависимости от наличия разных регистров).

Риски смертности и сердечно-сосудистых заболеваний по сравнению с популяционным контролем. Мы оценим кумулятивную вероятность (95% ДИ) смертности от всех причин, смертности от конкретных причин, случаев сердечно-сосудистых заболеваний и MACE при СД1 и популяционном контроле в отношении диабета/длительности наблюдения ( в зависимости от возраста на момент постановки диагноза, если позволяет мощность), путем построения кривых Каплана-Мейера (пакет R «survfit» и «ggsurvfit»). Мы оценим отношение рисков (HR) для этих исходов при СД1 (в целом, возраст начала 18-29 лет). лет, 30-39 лет и ≥40 лет) по сравнению с контрольной популяцией в моделях Кокса. Мы также оценим ОР в зависимости от продолжительности диабета (95% ДИ) при СД1 по сравнению с контрольной группой, разделив участников в зависимости от продолжительности диабета/наблюдения (0–5 лет, 5–10 лет, 10–15 лет). лет и >15 лет).

Чтобы изучить преимущества наличия модифицируемых факторов на уровне контроля, мы оценим ОР для различных исходов в разных подгруппах СД1, разделенных в соответствии с модифицируемыми факторами (первая запись до появления исходов), включая статус курения, уровень физической активности, контроль HbA1c, артериальное давление, липиды, рСКФ или статус альбуминурии, с контрольной группой в качестве контрольной группы.

Все модели Кокса, оценивающие ЧСС для СД1 по сравнению с популяционным контролем, будут оснащены диабетом/длительностью наблюдения в качестве временной шкалы, с поправкой на образование, страну рождения и семейное положение, а также со стратификацией по соответствующим группам.

Риски смертности и ССЗ по сравнению с СД2. Мы оценим ОР для смертности от всех причин, смертности от конкретных причин, случаев ССЗ и MACE при СД1 по сравнению с СД2 в моделях Кокса, с достигнутым возрастом в качестве шкалы времени, с корректировкой. по возрасту и календарному году при диагностике диабета, полу, образованию, семейному положению, стране рождения. Мы будем дополнительно корректировать курение, ИМТ, физическую активность, HbA1c (постоянно), артериальное давление (постоянно), липиды (постоянно), рСКФ (постоянно), альбуминурию (постоянно), антигипертензивные препараты и статины, чтобы изучить потенциальные факторы, ведущие к к превышению или снижению рисков различных исходов при СД1 по сравнению с СД2. Мы также оценим ОР при СД1 и СД2 отдельно в зависимости от разных подгрупп возраста при диагностике диабета (18-29 лет, 30-39 лет и ≥40 лет). ). Лица, у которых отсутствовали данные по категориальным ковариатам, будут рассматриваться как отдельная группа, а лицам с отсутствующими значениями по непрерывным ковариатам было присвоено медианное значение с бинарной переменной, указывающей, вменены значения или нет (в предыдущем исследовании NDR для вменения использовались линейные смешанные модели). отсутствуют данные по биомаркерам, таким как HbA1c[19]. Не уверен, что мы сможем выполнить такое вменение).

Анализ траектории (первый этап анализа). Наконец, мы оценим траектории курения, ИМТ, физической активности, HbA1c, артериального давления, липидов, рСКФ, альбуминурии и режимов инсулинотерапии в течение продолжительности диабета у лиц с СД1 и СД2 в зависимости от возраста. при диагнозе диабета (18-29 лет, 30-39 лет и ≥40 лет). Траектории будут оцениваться с использованием обобщенной линейной модели (GLM, пакет «glm» в Stata 17.0) с поправкой на пол и календарный год на момент постановки диагноза диабета, с функцией логит-связи и биномиальным распределением, а также с кластерными устойчивыми стандартными ошибками (SE) [20]. для учета зависимости между измерениями при одной и той же индивидуальной продолжительности диабета. Такой анализ траектории даст ключ к разгадке факторов, способствующих потенциальной разнице в рисках смертности/ССЗ между СД1 и СД2 при сопоставимом возрасте на момент постановки диагноза.