Mortalität und Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Typ-1-Diabetes im Erwachsenenalter

Einleitung Typ-1-Diabetes (T1D) gilt traditionell als Erkrankung, die im Kindesalter auftritt, obwohl sie bei Erwachsenen häufiger auftritt als bei Kindern, mit einem mittleren Erkrankungsalter von 29 Jahren[1]. Es gibt nur wenige Hinweise auf Mortalität (und Ursachen)[2] und Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) bei Typ-1-Diabetes, das im Erwachsenenalter auftritt. Frühere Studien zu Typ-1-Diabetes, das im Erwachsenenalter auftritt, umfassten meist Personen, bei denen die Erkrankung vor dem 30. Lebensjahr diagnostiziert wurde[3-8]. Landesweite Studien in Schweden ergaben, dass T1D, das in jedem Alter zwischen 0 und 30 Jahren diagnostiziert wird, eine kürzere Lebenserwartung, ein höheres Risiko für Gesamtmortalität, CVD-Mortalität und inzidente CVD aufweist als Kontrollpersonen, und dass das Alter des T1D-Ausbruchs und die HbA1c-Werte wichtige Risikostratifizierer sind [4,5].

Das Alter bei der Diagnose ist ein wichtiger Faktor, der die Prognose von Diabetes beeinflusst, es liegen jedoch relativ wenige Hinweise darauf vor, dass Typ-1-Diabetes nach dem 30. Lebensjahr diagnostiziert wird. Eine Studie mit 35.355 T1D-Vorfällen in England und Wales ergab, dass das Risiko für die Gesamtmortalität bei Menschen mit T1D in allen Altersgruppen zum Zeitpunkt der Diagnose (von 20–39 Jahren bis ≥60 Jahren) höher war als bei Menschen mit T2D. ein solches erhöhtes Risiko wurde jedoch bei Männern und nicht bei Frauen beobachtet[9]. Eine kleine schwedische Studie mit 112 T1D-Fällen bei Erwachsenen (diagnostiziert im Alter zwischen 18 und 100 Jahren) ergab keine erhöhte Mortalität bei T1D im Vergleich zur Bevölkerungskontrolle[10]. Im Vergleich dazu ergab eine aktuelle Studie mit 1573 Personen mit neu diagnostiziertem (im Alter ≥ 35 Jahre) T1D im Erwachsenenalter in Schweden, dass diese Personen im Vergleich zu Personen mit T2D eine höhere Sterblichkeit aufwiesen, während die CVD-Inzidenz nahe an der in Bevölkerungskontrollen lag[ 11]. Es ist unklar, wie sich Mortalität und CVD-Inzidenz bei T1D im Erwachsenenalter je nach Diabetesdauer, Lebensstilfaktoren und klinischen Merkmalen (HbA1c, Blutdruck und Lipide usw.) unterscheiden.

Ziel dieser Studie ist es, das Risiko von Gesamtmortalität, ursachenspezifischer Mortalität und inzidenter kardiovaskulärer Erkrankung bei T1D im Erwachsenenalter im Vergleich zu T2D mit vergleichbarem Alter bei Diagnose und Bevölkerungskontrollen zu untersuchen. Wir werden mögliche veränderbare Faktoren untersuchen, einschließlich Lebensstil und klinische Merkmale, die zur T1D-Prognose beitragen.

Methoden Studienpopulation T1D-Fälle mit Beginn im Erwachsenenalter (≥ 18 Jahre), die in den Jahren 2006–2020 diagnostiziert wurden, werden aus dem schwedischen nationalen Diabetesregister (NDR: 1996–2020) identifiziert, ohne widersprüchliche Arten von Diabetesdiagnosen (Primärdiagnose) im nationalen Patientenregister (NPR; 1995–2021) und mit ausschließlicher Insulinverschreibung, die innerhalb der ersten 6 Monate nach der Diagnose eingeleitet und im National Prescribed Drug Register (NPDR; 2005–2022) erfasst wird. Wir werden auch alle T2D-Fälle einbeziehen, die in den Jahren 2006–2020 im NDR im Alter von ≥ 18 Jahren diagnostiziert wurden und im NPR keine widersprüchlichen Arten von Diabetesdiagnosen (Primärdiagnose) haben. Das Datum der Diabetesdiagnose wird als Datum der ersten Diabetesaufzeichnung im NDR (Besuchsdatum oder selbst gemeldetes Diagnosedatum, je nachdem, was zuerst eintritt), NPR oder als Datum der ersten Verschreibung von blutzuckersenkenden Medikamenten im NPDR definiert, je nachdem, was auch immer kommt zuerst. Personen, deren selbst gemeldetes Jahr der Diabetesdiagnose („Debutar“) im NDR vor dem oben definierten Jahr der Diagnose lag, werden ausgeschlossen. Populationskontrollen werden aus Teilnehmern ausgewählt, die vor dem Ende der Nachbeobachtung (2021) keine Aufzeichnungen über eine Diabetesdiagnose im NDR oder NPR haben. Jeder T1D-Fall wird nach Alter, Geschlecht und Landkreis[5] mit 50 (das Verhältnis hängt von der Mindestanzahl verfügbarer Bevölkerungskontrollen in jeder abgeglichenen Schicht) Bevölkerungskontrollen abgeglichen, die im Jahr der Diagnose in ihren abgeglichenen T1D-Fällen noch am Leben waren . Die Analyse der Inzidenz von CVD und MACE (schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse) schließt Personen mit entsprechender Diagnose zu Studienbeginn aus.

Kovariaten und Prognosefaktoren Informationen zu Geschlecht, Geburtsjahr und -monat, Geburtsland und Familienstand werden aus dem Gesamtbevölkerungsregister entnommen, während Informationen zur Bildung aus der Längsintegrationsdatenbank für Krankenversicherungs- und Arbeitsmarktstudien ( LISA). NDR bietet Informationen zu Rauchen (ja oder nein), Body-Mass-Index (BMI), körperlicher Aktivität, HbA1c, Blutdruck, Lipidprofilen, eGFR und Albuminurie nach Diabetesdiagnose. HbA1c innerhalb des Kontrollziels wird als HbA1c von <7,0 % definiert[12]. Der Blutdruck innerhalb des Kontrollziels wird als systolischer Blutdruck <140 mmHg und diastolischer Blutdruck <90 mmHg definiert[13]. Ein günstiger HDL-Cholesterinspiegel wird als HDL >1,0 mmol/l bei Männern und >1,3 mmol/l bei Frauen definiert[14]. Ein LDL-Cholesterinspiegel mit niedrigem Risiko wird als LDL <2,6 mmol/l definiert[14]. Wir werden die eGFR-Werte in zwei Gruppen einteilen, nämlich eGFR ≥60 oder <60 ml/min/1,73 m2. Mikroalbuminurie wird definiert als zwei positive Tests aus drei innerhalb eines Jahres entnommenen Proben mit einem Albumin/Kreatinin-Verhältnis von 3–30 mg/mmol (~30–300 mg/g) oder U-Albumin von 20–200 μg/min ( 20–300 mg/L) und Makroalbuminurie als Albumin/Kreatinin-Verhältnis >30 mg/mmol (~>300 mg/g) oder U-Albumin >200 μg/min (>300 mg/L)[4]. Körperliche Aktivität wird als nie, <1 Mal/Woche, 1–2 Mal/Woche, 3–5 Mal/Woche oder täglich erfasst. Personen mit körperlicher Aktivität > 1 Mal pro Woche werden als Personen mit regelmäßiger körperlicher Aktivität definiert. Informationen zum Einsatz von blutdrucksenkenden Arzneimitteln (ATC-Codes: C02, C03, C04, C07, C08, C09) und Statinen (ATC-Codes: C10A, C10B) erhalten wir vom NPDR. Informationen zu Insulinregimen (Insulinpumpe oder kurzwirksames Insulin in Kombination mit langwirksamem Insulin) werden von NDR und NPDR abgerufen.

Ergebnisbewertung Zu den Ergebnissen gehören Gesamtmortalität und ursachenspezifische Mortalität (Diabetes-bedingte Todesfälle: ICD-10 E10-E14; CVD-bedingte Todesfälle: ICD-10 I00-I99; Krebsbedingte Todesfälle: ICD-10 C00-C97) , Vorfall CVD und MACE. Informationen zum Vitalstatus und zu den Todesursachen werden aus dem Todesursachenregister (2006-2021) abgerufen. Wir definieren das zusammengesetzte CVD-Ergebnis als die erste stationäre Aufzeichnung (Primärdiagnose und bis zu 7 beitragende Diagnosen[3]) einer ischämischen Herzerkrankung (ICD-10-Codes: I20-I25), eines Schlaganfalls (I60-I64) oder einer Herzinsuffizienz (I50) im NPR oder die Aufzeichnung entsprechender CVD-Ereignisse als zugrunde liegende Todesursache im Todesursachenregister. MACE wird als kardiovaskulärer Tod (ICD-10: I70-I77[15]) definiert, der im Todesursachenregister oder in der ersten stationären Aufzeichnung (Primärdiagnose und bis zu 7 beitragende Diagnosen[3]) eines nichttödlichen Myokardinfarkts erfasst wird (ICD-10: I21) oder nichttödlicher Schlaganfall (ICD-10: I60-I64)[15-18] bei NPR.

Statistische Analyse Grundlegende Merkmale Grundlegende Merkmale werden als Mittelwerte oder Mediane für kontinuierliche Variablen (Alter bei Diabetesdiagnose/-ausgang, BMI, HbA1c, Blutdruck, HDL, LDL, Gesamtcholesterin, eGFR) und als Anteile für kategoriale Variablen (Geschlecht, Land) dargestellt (Geburt, Familienstand, Bildung, CVD-Diagnose zu Studienbeginn, Rauchen, körperliche Aktivität, Albuminurie, Insulintherapie) bei Personen mit T1D, T2D und Populationskontrollen (sofern möglich). Unterschiede zwischen den Gruppen werden mithilfe des Student-t-Tests, des Kruskal-Wallis-Tests oder des χ2-Tests getestet.

Die Dauer der Nachbeobachtung wird vom Datum der Diabetes-Diagnose (Datum der Diabetes-Diagnose der entsprechenden T1D-Fälle für Bevölkerungskontrollen) bis zum Datum des Auftretens von Ergebnissen, Tod oder Dezember 2021 für CVD (Juni 2022 für) berechnet Sterblichkeit, abhängig von der Verfügbarkeit verschiedener Register).

Risiken von Mortalität und Herz-Kreislauf-Erkrankungen im Vergleich zu Bevölkerungskontrollen Wir werden die kumulative Wahrscheinlichkeit (95 %-KI) von Gesamtmortalität, ursachenspezifischer Mortalität, inzidenter Herz-Kreislauf-Erkrankung und MACE bei T1D und Bevölkerungskontrollen über Diabetes/Follow-up-Dauer abschätzen ( entsprechend dem Alter bei der Diagnose, wenn die Leistungsfähigkeit dies zulässt), durch Zeichnen von Kaplan-Meier-Kurven (R-Paket „survfit“ und „ggsurvfit“). Wir werden die Hazard Ratio (HR) für diese Ergebnisse in T1D (insgesamt, Erkrankungsalter 18–29) schätzen Jahre, 30-39 Jahre und ≥40 Jahre) im Vergleich zu Bevölkerungskontrollen in Cox-Modellen. Wir werden auch die Diabetesdauer-spezifische HR (95 %-KI) bei T1D im Vergleich zu Bevölkerungskontrollen schätzen, indem wir die Teilnehmer nach Diabetesdauer/Nachbeobachtung (0–5 Jahre, 5–10 Jahre, 10–15 Jahre) aufteilen Jahre und >15 Jahre).

Um den Nutzen modifizierbarer Faktoren innerhalb der Kontrollebene zu untersuchen, werden wir die HR für verschiedene Ergebnisse in verschiedenen T1D-Untergruppen schätzen, getrennt nach modifizierbaren Faktoren (der ersten Aufzeichnung vor dem Auftreten von Ergebnissen), einschließlich Raucherstatus, Grad der körperlichen Aktivität und Kontrolle von HbA1c, Blutdruck, Lipide, eGFR oder Albuminurie-Status, mit Bevölkerungskontrollen als Referenzgruppe.

Alle Cox-Modelle, die die HR für T1D im Vergleich zu Populationskontrollen schätzen, werden mit Diabetes/Follow-up-Dauer als Zeitskala angepasst, mit Anpassung für Bildung, Geburtsland und Familienstand und mit Stratifizierung nach passenden Gruppen.

Mortalitäts- und CVD-Risiken im Vergleich zu T2D Wir werden die HR für Gesamtmortalität, ursachenspezifische Mortalität, inzidente CVD und MACE bei T1D im Vergleich zu T2D in Cox-Modellen schätzen, wobei das erreichte Alter die Zeitskala ist, mit Anpassung für Alter und Kalenderjahr bei Diabetesdiagnose, Geschlecht, Bildung, Familienstand, Geburtsland. Wir werden uns weiter auf Rauchen, BMI, körperliche Aktivität, HbA1c (kontinuierlich), Blutdruck (kontinuierlich), Lipide (kontinuierlich), eGFR (kontinuierlich), Albuminurie (kontinuierlich), blutdrucksenkende Medikamente und Statine anpassen, um mögliche führende Faktoren zu untersuchen auf das erhöhte oder verringerte Risiko unterschiedlicher Ergebnisse bei T1D im Vergleich zu T2D. Wir werden auch die HR bei T1D vs. T2D nach verschiedenen Untergruppen des Alters bei Diabetesdiagnose getrennt schätzen (18–29 Jahre, 30–39 Jahre und ≥40 Jahre). ). Personen mit fehlenden Daten für kategoriale Kovariaten werden als separate Gruppe behandelt und Personen mit fehlenden Werten für kontinuierliche Kovariaten wurde der Medianwert mit einer binären Variablen zugewiesen, die angibt, ob die Werte imputiert werden oder nicht (Eine frühere NDR-Studie verwendete lineare gemischte Modelle zur Imputation Es fehlen Daten für Biomarker wie HbA1c[19]. Ich bin mir nicht sicher, ob wir eine solche Imputation auch durchführen können).

Trajektorienanalyse (erster Schritt der Analyse) Abschließend werden wir die Trajektorien von Rauchen, BMI, körperlicher Aktivität, HbA1c, Blutdruck, Lipiden, eGFR, Albuminurie und Insulintherapien über die Diabetesdauer bei Personen mit T1D und T2D je nach Alter abschätzen bei Diabetesdiagnose (18–29 Jahre, 30–39 Jahre und ≥40 Jahre). Die Trajektorien werden unter Verwendung eines verallgemeinerten linearen Modells (GLM, „glm“-Paket in Stata 17.0) geschätzt, angepasst an Geschlecht und Kalenderjahr bei der Diabetesdiagnose, mit Logit-Link-Funktion und Binomialverteilung sowie mit Cluster-robusten Standardfehlern (SEs)[20] um die Abhängigkeit zwischen Messungen bei derselben individuellen Diabetesdauer zu berücksichtigen. Eine solche Verlaufsanalyse wird Hinweise auf Faktoren liefern, die zum potenziellen Unterschied im Mortalitäts-/CVD-Risiko zwischen T1D und T2D bei vergleichbarem Alter bei Diagnose beitragen.