Mortalidade e doenças cardiovasculares no diabetes tipo 1 de início na idade adulta

Introdução O diabetes tipo 1 (DT1) é tradicionalmente considerado uma doença de início na infância, embora ocorra mais frequentemente em adultos do que em crianças, com idade média de início de 29 anos [1]. Há escassez de evidências sobre mortalidade (e causas)[2] e doenças cardiovasculares (DCV) no DM1 de início na idade adulta. Estudos anteriores envolvendo DM1 de início na idade adulta incluíram principalmente indivíduos diagnosticados antes dos 30 anos de idade [3-8]. Estudos nacionais na Suécia descobriram que o DM1 diagnosticado em qualquer idade entre 0-30 anos tem menor expectativa de vida, maiores riscos de mortalidade por todas as causas, mortalidade por DCV e DCV incidente do que controles populacionais, e a idade de início do DM1 e os níveis de HbA1c são estratificadores de risco importantes [4,5].

A idade no diagnóstico é um fator importante que afeta o prognóstico do diabetes, mas as evidências sobre DM1 diagnosticada após os 30 anos de idade são relativamente escassas. Um estudo de 35.355 casos incidentes de DM1 na Inglaterra e no País de Gales descobriu que o risco de mortalidade por todas as causas em pessoas com DM1 era maior do que em pessoas com DM2 em todos os grupos de idade no momento do diagnóstico (de 20 a 39 anos a ≥60 anos) mas esse risco excessivo foi observado em homens e não em mulheres[9]. Um pequeno estudo sueco de 112 casos de DM1 com início na idade adulta (diagnosticados entre 18 e 100 anos de idade) não indicou nenhum excesso de mortalidade em DM1 em comparação com controles populacionais [10]. Em comparação, um estudo recente de 1.573 pessoas com DM1 recém-diagnosticado (com idade ≥35 anos) de início na idade adulta na Suécia descobriu que esses indivíduos apresentavam mortalidade excessiva em comparação com pessoas com DM2, enquanto a incidência de DCV era próxima à dos controles populacionais. 11]. Não está claro como a mortalidade e a incidência de DCV no DM1 de início na idade adulta variam de acordo com a duração do diabetes, fatores de estilo de vida e características clínicas (HbA1c, pressão arterial e lipídios, etc.).

Este estudo tem como objetivo investigar o risco de mortalidade por todas as causas, mortalidade por causa específica e DCV incidente em DM1 de início na idade adulta, em comparação com DM2 com idade comparável no diagnóstico e controles populacionais. Exploraremos potenciais fatores modificáveis, incluindo estilo de vida e características clínicas que contribuem para o prognóstico de DM1.

Métodos População do estudo Os casos de DM1 com início na idade adulta (≥18 anos) diagnosticados em 2006-2020 serão identificados no Registro Nacional Sueco de Diabetes (NDR: 1996-2020), sem tipos conflitantes de diagnóstico de diabetes (diagnóstico primário) no Registro Nacional de Pacientes (NPR; 1995-2021), e com prescrição exclusiva de insulina iniciada nos primeiros 6 meses do diagnóstico e registrada no Registro Nacional de Medicamentos Prescritos (NPDR; 2005-2022). Também incluiremos todos os casos de DM2 diagnosticados com idade ≥18 anos na NDR em 2006-2020 e sem tipos conflitantes de diagnóstico de diabetes (diagnóstico primário) na NPR. A data do diagnóstico de diabetes será definida como a data do primeiro registro de diabetes no NDR (data da visita ou data do diagnóstico autorrelatado, o que ocorrer primeiro), NPR, ou a data da primeira prescrição de medicamentos hipoglicemiantes no NPDR, o que ocorrer vem primeiro. Indivíduos cujo ano auto-relatado de diagnóstico de diabetes ("estreia") no NDR foi anterior ao ano de diagnóstico conforme definido acima serão excluídos. Os controles populacionais serão selecionados a partir de participantes que não possuem nenhum registro de diagnóstico de diabetes em NDR ou NPR antes do final do acompanhamento (2021). Cada caso de DM1 será pareado por idade, sexo, município[5] com 50 (a proporção depende do número mínimo de controles populacionais disponíveis em cada estrato correspondente) controles populacionais que ainda estão vivos no ano do diagnóstico em seus casos de DM1 correspondentes . A análise da incidência de DCV e MACE (eventos cardiovasculares adversos maiores) excluirá indivíduos com diagnóstico correspondente no início do estudo.

Covariáveis ​​e fatores prognósticos Informações sobre sexo, ano e mês de nascimento, país de nascimento e estado civil serão obtidas no Cadastro da População Total, enquanto as informações sobre educação serão obtidas no banco de dados de integração longitudinal para seguros de saúde e estudos de mercado de trabalho ( LISA). O NDR fornece informações sobre tabagismo (sim ou não), índice de massa corporal (IMC), atividade física, HbA1c, pressão arterial, perfil lipídico, TFGe e albuminúria após diagnóstico de diabetes. A HbA1c dentro da meta de controle será definida como uma HbA1c de <7,0%[12]. A pressão arterial dentro da meta de controle será definida como pressão arterial sistólica <140 mmHg e pressão arterial diastólica <90 mmHg[13]. Um nível favorável de colesterol HDL será definido como HDL >1,0 mmol/l em homens e >1,3 mmol/l em mulheres[14]. Um nível de colesterol LDL de baixo risco será definido como LDL <2,6 mmol/l[14]. Iremos categorizar os níveis de TFGe em dois grupos, nomeadamente TFGe ≥60 ou <60 mL/min/1,73 m2. A microalbuminúria será definida como dois testes positivos de três amostras coletadas dentro de 1 ano, com uma relação albumina/creatinina de 3-30 mg/mmol (~30-300 mg/g) ou U-albumina de 20-200 μg/ min ( 20-300 mg/L) e macroalbuminúria como relação albumina/creatinina >30 mg/mmol (~>300 mg/g) ou U-albumina >200 μg/ min (>300 mg/L)[4]. A atividade física é registrada como nunca, <1 vez/semana, 1-2 vezes/semana, 3-5 vezes/semana ou diariamente. Indivíduos com atividade física >1 vez/semana serão definidos como praticantes de atividade física regular. Obteremos informações sobre o uso de medicamentos anti-hipertensivos (códigos ATC: C02, C03, C04, C07, C08, C09) e estatinas (códigos ATC: C10A, C10B) do NPDR. As informações sobre os regimes de insulina (bomba de insulina ou insulina de ação curta combinada com insulina de ação prolongada) serão recuperadas de NDR e NPDR.

Avaliação dos resultados Os resultados incluem mortalidade por todas as causas, mortalidade por causas específicas (mortes relacionadas com diabetes: CID-10 E10-E14; mortes relacionadas com DCV: CID-10 I00-I99; morte relacionada com cancro: CID-10 C00-C97) , DCV incidente e MACE. As informações sobre o estado vital e as causas de morte serão obtidas no Registro de Causas de Morte (2006-2021). Definiremos o resultado composto de DCV como o primeiro registro de paciente internado (diagnóstico primário e até 7 diagnósticos contributivos[3]) de doença cardíaca isquêmica (códigos CID-10: I20-I25), acidente vascular cerebral (I60-I64) ou insuficiência cardíaca (I50) no NPR ou o registro dos eventos cardiovasculares correspondentes como causas básicas de morte no Registro de Causas de Morte. MACE serão definidos como mortes cardiovasculares (CID-10: I70-I77[15]) registradas no Registro de Causas de Morte, ou o primeiro registro de paciente internado (diagnóstico primário e até 7 diagnósticos contributivos[3]) de infarto do miocárdio não fatal (CID-10: I21) ou AVC não fatal (CID-10: I60-I64)[15-18] em NPR.

Análise estatística Características básicas As características básicas serão apresentadas como médias ou medianas para variáveis ​​contínuas (idade no diagnóstico/linha de base do diabetes, IMC, HbA1c, pressão arterial, HDL, LDL, colesterol total, TFGe) e como proporções para variáveis ​​categóricas (sexo, país de nascimento, estado civil, escolaridade, diagnóstico de DCV no início do estudo, tabagismo, atividade física, albuminúria, regime de insulina) em indivíduos com DM1, DM2 e controles populacionais (se viável). As diferenças entre os grupos serão testadas usando o teste t de Student, teste de Kruskal-Wallis ou teste χ2.

A duração do acompanhamento será calculada a partir da data do diagnóstico de diabetes (data do diagnóstico de diabetes de seus casos de DM1 correspondentes para controles populacionais) até a data da ocorrência dos resultados, morte ou dezembro de 2021 para DCV (junho de 2022 para mortalidade, dependendo da disponibilidade de diferentes registos).

Riscos de mortalidade e DCV em comparação com controles populacionais Estimaremos a probabilidade cumulativa (IC de 95%) de mortalidade por todas as causas, mortalidade por causa específica, DCV incidente e MACE em DM1 e controles populacionais sobre diabetes/duração do acompanhamento ( de acordo com a idade no diagnóstico, se a potência permitir), traçando curvas de Kaplan-Meier (pacote R "survfit" e "ggsurvfit") Estimaremos a taxa de risco (HR) para esses resultados em DM1 (geral, idade de início entre 18 e 29 anos). anos, 30-39 anos e ≥40 anos) em comparação com controles populacionais em modelos de Cox. Também estimaremos a HR específica da duração do diabetes (IC 95%) em DM1, em comparação com controles populacionais, dividindo os participantes de acordo com a duração do diabetes/acompanhamento (0-5 anos, 5-10 anos, 10-15 anos). anos e >15 anos).

Para explorar o benefício de ter fatores modificáveis ​​dentro do nível de controle, estimaremos o HR para diferentes resultados em diferentes subgrupos de DM1 separados de acordo com fatores modificáveis ​​(o primeiro registro antes da ocorrência de resultados), incluindo tabagismo, nível de atividade física, controle de HbA1c, pressão arterial, lipídios, TFGe ou status de albuminúria, com controles populacionais como grupo de referência.

Todos os modelos de Cox que estimam a FC para DM1 versus controles populacionais serão ajustados com diabetes/duração do acompanhamento como escala de tempo, com ajuste para educação, país de nascimento e estado civil, e com estratificação por grupos correspondentes.

Riscos de mortalidade e DCV em comparação com DM2 Estimaremos o HR para mortalidade por todas as causas, mortalidade por causa específica, DCV incidente e MACE em DM1 em comparação com DM2 em modelos de Cox, com idade atingida como escala de tempo, com ajuste por idade e ano civil no momento do diagnóstico de diabetes, sexo, escolaridade, estado civil, país de nascimento. Faremos ajustes adicionais para tabagismo, IMC, atividade física, HbA1c (contínua), pressão arterial (contínua), lipídios (contínuo), TFGe (contínua), albuminúria (contínua), medicamentos anti-hipertensivos e estatinas para explorar possíveis fatores que levam aos riscos excessivos ou reduzidos de resultados diferentes em DM1 em comparação com DM2. Também estimaremos a FC em DM1 vs DM2 de acordo com diferentes subgrupos de idade no diagnóstico de diabetes separadamente (18-29 anos, 30-39 anos e ≥40 anos ). Indivíduos com dados faltantes para covariáveis ​​categóricas serão tratados como um grupo separado e aqueles com valores faltantes em covariáveis ​​contínuas receberam o valor mediano com uma variável binária indicando se os valores são imputados ou não (um estudo NDR anterior usou modelos lineares mistos para imputar dados faltantes para biomarcadores como HbA1c[19]. Não tenho certeza se também podemos realizar tal imputação).

Análise de trajetória (a primeira etapa da análise) Por fim, estimaremos as trajetórias de tabagismo, IMC, atividade física, HbA1c, pressão arterial, lipídios, TFGe, albuminúria e regimes de insulina ao longo da duração do diabetes em indivíduos com DM1 e DM2 de acordo com a idade no diagnóstico de diabetes (18-29 anos, 30-39 anos e ≥40 anos). As trajetórias serão estimadas usando modelo linear generalizado (GLM, pacote "glm" no Stata 17.0) ajustado para sexo e ano civil no diagnóstico de diabetes, com função de ligação logit e distribuição binomial, e com erros padrão robustos de cluster (SEs) [20] para levar em conta a dependência entre as medições na mesma duração individual do diabetes. Essa análise de trajetória fornecerá pistas sobre os fatores que contribuem para a diferença potencial nos riscos de mortalidade/DCV entre DM1 e DM2 com idade comparável no momento do diagnóstico.