Mortalidad y enfermedades cardiovasculares en la diabetes tipo 1 de inicio en la edad adulta

Introducción La diabetes tipo 1 (DT1) se considera tradicionalmente una enfermedad de inicio en la infancia, aunque ocurre con más frecuencia en adultos que en niños, con una edad media de inicio de 29 años[1]. Hay escasez de evidencia sobre la mortalidad (y las causas)[2] y las enfermedades cardiovasculares (ECV) en la diabetes tipo 1 de inicio en la edad adulta. Los estudios anteriores sobre diabetes tipo 1 de inicio en adultos incluyeron principalmente a personas diagnosticadas antes de los 30 años [3-8]. Estudios a nivel nacional en Suecia encontraron que la diabetes tipo 1 diagnosticada a cualquier edad entre 0 y 30 años tiene una esperanza de vida más corta, mayores riesgos de mortalidad por todas las causas, mortalidad por ECV y ECV incidente que los controles de población, y la edad de aparición de la diabetes tipo 1 y los niveles de HbA1c son estratificadores de riesgo importantes. [4,5].

La edad en el momento del diagnóstico es un factor importante que afecta el pronóstico de la diabetes, pero la evidencia sobre la diabetes tipo 1 diagnosticada después de los 30 años es relativamente escasa. Un estudio de 35.355 casos incidentes de diabetes tipo 1 en Inglaterra y Gales encontró que el riesgo de mortalidad por todas las causas en personas con diabetes tipo 1 era mayor que en personas con diabetes tipo 2 en todos los grupos de edad en el momento del diagnóstico (desde 20-39 años hasta ≥60 años). pero tal exceso de riesgo se observó en hombres y no en mujeres[9]. Un pequeño estudio sueco de 112 casos de diabetes tipo 1 de inicio en adultos (diagnosticados entre los 18 y 100 años) no indicó un exceso de mortalidad en la diabetes tipo 1 en comparación con los controles de la población [10]. En comparación, un estudio reciente de 1573 personas con diabetes tipo 1 recién diagnosticada (a una edad ≥35 años) de inicio en la edad adulta en Suecia encontró que estos individuos tenían un exceso de mortalidad en comparación con las personas con diabetes tipo 2, mientras que la incidencia de enfermedades cardiovasculares era cercana a la de los controles de población. 11]. No está claro cómo la mortalidad y la incidencia de ECV en la diabetes tipo 1 de inicio en la edad adulta varían según la duración de la diabetes, los factores del estilo de vida y las características clínicas (HbA1c, presión arterial y lípidos, etc.).

Este estudio tiene como objetivo investigar el riesgo de mortalidad por todas las causas, mortalidad por causas específicas y ECV incidente en la diabetes tipo 1 de inicio en la edad adulta, en comparación con la diabetes tipo 2 con edad comparable en el momento del diagnóstico y controles de población. Exploraremos posibles factores modificables, incluido el estilo de vida y las características clínicas, que contribuyen al pronóstico de la diabetes tipo 1.

Métodos Población de estudio Los casos de diabetes tipo 1 de inicio en adultos (≥18 años) diagnosticados en 2006-2020 se identificarán a partir del Registro Nacional Sueco de Diabetes (NDR: 1996-2020), sin tipos conflictivos de diagnóstico de diabetes (diagnóstico primario) en el Registro Nacional de Pacientes. (NPR; 1995-2021), y con prescripción exclusiva de insulina iniciada dentro de los primeros 6 meses del diagnóstico y registrada en el Registro Nacional de Medicamentos Recetados (NPDR; 2005-2022). También incluiremos todos los casos de diabetes tipo 2 diagnosticados a una edad ≥18 años en NDR en 2006-2020 y sin tipos conflictivos de diagnóstico de diabetes (diagnóstico primario) en NPR. La fecha del diagnóstico de diabetes se definirá como la fecha del primer registro de diabetes en NDR (fecha de visita o fecha de diagnóstico autoinformada, lo que ocurra primero), NPR o la fecha de la primera prescripción de medicamentos para reducir la glucosa en NPDR, lo que sea viene primero. Se excluirán las personas cuyo año de diagnóstico de diabetes ("debutar") en NDR fue anterior al año de diagnóstico como se define anteriormente. Los controles de población se seleccionarán entre los participantes que no tengan ningún registro de diagnóstico de diabetes en NDR o NPR antes del final del seguimiento (2021). Cada caso de DT1 se emparejará por edad, sexo, condado[5] con 50 (la proporción depende del número mínimo de controles de población disponibles en cada estrato emparejado) controles de población que todavía están vivos en el año del diagnóstico en sus casos de DT1 emparejados. . El análisis de la incidencia de ECV y MACE (eventos cardiovasculares adversos importantes) excluirá a las personas con el diagnóstico correspondiente al inicio del estudio.

Covariables y factores pronósticos La información sobre sexo, año y mes de nacimiento, país de nacimiento y estado civil se obtendrá del Registro de Población Total, mientras que la información sobre educación se obtendrá de la base de datos de integración longitudinal para seguros de salud y estudios del mercado laboral ( LISA). NDR proporciona información sobre tabaquismo (sí o no), índice de masa corporal (IMC), actividad física, HbA1c, presión arterial, perfiles de lípidos, TFGe y albuminuria después del diagnóstico de diabetes. La HbA1c dentro del objetivo de control se definirá como una HbA1c <7,0%[12]. La presión arterial dentro del objetivo de control se definirá como presión arterial sistólica <140 mmHg y presión arterial diastólica <90 mmHg[13]. Un nivel de colesterol HDL favorable se definirá como HDL >1,0 mmol/l en hombres y >1,3 mmol/l en mujeres[14]. Un nivel de colesterol LDL de bajo riesgo se definirá como LDL <2,6 mmol/l[14]. Clasificaremos los niveles de eGFR en dos grupos, a saber, eGFR ≥60 o <60 ml/min/1,73. m2. La microalbuminuria se definirá como dos pruebas positivas de tres muestras tomadas dentro de 1 año, con una relación albúmina/creatinina de 3-30 mg/mmol (~30-300 mg/g) o U-albúmina de 20-200 μg/min ( 20-300 mg/L), y macroalbuminuria como relación albúmina/creatinina >30 mg/mmol (~>300 mg/g) o U-albúmina >200 μg/min (>300 mg/L)[4]. La actividad física se registra como nunca, <1 vez/semana, 1-2 veces/semana, 3-5 veces/semana o diariamente. Las personas con actividad física> 1 vez por semana se definirán como personas que realizan actividad física regular. Obtendremos información sobre el uso de medicamentos antihipertensivos (códigos ATC: C02, C03, C04, C07, C08, C09) y estatinas (códigos ATC: C10A, C10B) de NPDR. La información sobre los regímenes de insulina (bomba de insulina o insulina de acción corta combinada con insulina de acción prolongada) se recuperará de NDR y NPDR.

Evaluación de resultados Los resultados incluyen mortalidad por todas las causas y mortalidad por causas específicas (muertes relacionadas con la diabetes: CIE-10 E10-E14; muertes relacionadas con enfermedades cardiovasculares: CIE-10 I00-I99; muertes relacionadas con el cáncer: CIE-10 C00-C97) , ECV incidente y MACE. La información sobre el estado vital y las causas de muerte se recuperará del Registro de Causas de Muerte (2006-2021). Definiremos el resultado compuesto de ECV como el primer registro de paciente hospitalizado (diagnóstico primario y hasta 7 diagnósticos contributivos[3]) de cardiopatía isquémica (códigos ICD-10: I20-I25), accidente cerebrovascular (I60-I64) o insuficiencia cardíaca. (I50) en NPR o el registro de los eventos CVD correspondientes como causas subyacentes de muerte en el Registro de causas de muerte. MACE se definirá como muertes cardiovasculares (CIE-10: I70-I77[15]) registradas en el Registro de causas de muerte, o el primer registro de paciente hospitalizado (diagnóstico primario y hasta 7 diagnósticos contributivos[3]) de infarto de miocardio no mortal. (ICD-10: I21) o accidente cerebrovascular no fatal (ICD-10: I60-I64) [15-18] en NPR.

Análisis estadístico Características básicas Las características básicas se presentarán como medias o medianas para variables continuas (edad al diagnóstico de diabetes/valor inicial, IMC, HbA1c, presión arterial, HDL, LDL, colesterol total, TFGe) y como proporciones para variables categóricas (sexo, país). de nacimiento, estado civil, educación, diagnóstico de ECV al inicio del estudio, tabaquismo, actividad física, albuminuria, régimen de insulina) en personas con diabetes tipo 1, diabetes tipo 2 y controles de población (si es posible). Las diferencias entre grupos se probarán mediante la prueba t de Student, la prueba de Kruskal-Wallis o la prueba de χ2.

La duración del seguimiento se calculará desde la fecha del diagnóstico de diabetes (fecha del diagnóstico de diabetes de sus casos de diabetes tipo 1 emparejados para los controles de población) hasta la fecha de aparición de los resultados, muerte o diciembre de 2021 para ECV (junio de 2022 para mortalidad, dependiendo de la disponibilidad de diferentes registros).

Riesgos de mortalidad y ECV en comparación con los controles de población Estimaremos la probabilidad acumulada (IC del 95%) de mortalidad por todas las causas, mortalidad por causa específica, ECV incidente y MACE en diabetes tipo 1 y controles de población sobre diabetes/duración del seguimiento ( según la edad en el momento del diagnóstico, si el poder lo permite), trazando curvas de Kaplan-Meier (paquete R "survfit" y "ggsurvfit") Estimaremos el índice de riesgo (HR) para estos resultados en la diabetes Tipo 1 (en general, edad de inicio entre 18 y 29 años). años, 30-39 años y ≥40 años) en comparación con controles de población en modelos de Cox. También estimaremos el HR específico de la duración de la diabetes (IC del 95%) en la diabetes tipo 1, en comparación con los controles de la población, dividiendo a los participantes según la duración de la diabetes/seguimiento (0-5 años, 5-10 años, 10-15 años y >15 años).

Para explorar el beneficio de tener factores modificables dentro del nivel de control, estimaremos el HR para diferentes resultados en diferentes subgrupos de diabetes Tipo 1 separados según factores modificables (el primer registro antes de la aparición de los resultados), incluido el tabaquismo, el nivel de actividad física, el control de HbA1c, presión arterial, lípidos, TFGe o estado de albuminuria, con controles de población como grupo de referencia.

Todos los modelos de Cox que estiman la FC para la diabetes tipo 1 frente a los controles de la población se ajustarán a la diabetes/duración del seguimiento como escala de tiempo, con ajuste por educación, país de nacimiento y estado civil, y con estratificación por grupos coincidentes.

Riesgos de mortalidad y ECV en comparación con la diabetes tipo 2 Estimaremos el HR para la mortalidad por todas las causas, la mortalidad por causa específica, la incidencia de ECV y MACE en la diabetes tipo 1 en comparación con la diabetes tipo 2 en los modelos de Cox, con la edad alcanzada como escala de tiempo, con ajuste. para edad y año calendario al momento del diagnóstico de diabetes, sexo, educación, estado civil, país de nacimiento. Ajustaremos aún más el tabaquismo, el IMC, la actividad física, la HbA1c (continua), la presión arterial (continua), los lípidos (continuos), la TFGe (continua), la albuminuria (continua), los fármacos antihipertensivos y las estatinas para explorar los posibles factores que conducen al riesgo excesivo o reducido de diferentes resultados en DT1 en comparación con DT2. También estimaremos el HR en DT1 versus DT2 según diferentes subgrupos de edad en el momento del diagnóstico de diabetes por separado (18-29 años, 30-39 años y ≥40 años). ). Las personas a las que les faltan datos para covariables categóricas serán tratadas como un grupo separado y a aquellos con valores faltantes en covariables continuas se les asignó el valor mediano con una variable binaria que indica si los valores se imputan o no (un estudio NDR anterior utilizó modelos lineales mixtos para imputar faltan datos para biomarcadores como la HbA1c [19]. No estoy seguro de si también podemos realizar dicha imputación).

Análisis de trayectoria (el primer paso del análisis) Finalmente, estimaremos las trayectorias del tabaquismo, el IMC, la actividad física, la HbA1c, la presión arterial, los lípidos, la TFGe, la albuminuria y los regímenes de insulina durante la duración de la diabetes en personas con diabetes tipo 1 y diabetes tipo 2 según la edad. al momento del diagnóstico de diabetes (18-29 años, 30-39 años y ≥40 años). Las trayectorias se estimarán utilizando un modelo lineal generalizado (GLM, paquete "glm" en Stata 17.0) ajustado por sexo y año calendario en el momento del diagnóstico de diabetes, con función de enlace logit y distribución binomial, y con errores estándar robustos (SE) de conglomerados[20] para tener en cuenta la dependencia entre las mediciones en la misma duración de diabetes individual. Dicho análisis de trayectoria proporcionará pistas sobre los factores que contribuyen a la diferencia potencial en los riesgos de mortalidad/ECV entre la diabetes tipo 1 y la diabetes tipo 2 con una edad comparable en el momento del diagnóstico.