Śmiertelność i choroby układu krążenia w cukrzycy typu 1 u dorosłych

Wprowadzenie Cukrzycę typu 1 (T1D) tradycyjnie uważa się za chorobę rozpoczynającą się w dzieciństwie, chociaż występuje częściej u dorosłych niż u dzieci, a mediana wieku zachorowania wynosi 29 lat[1]. Niewiele jest dowodów na temat śmiertelności (i przyczyn)[2] i chorób sercowo-naczyniowych (CVD) w przypadku T1D o początku w wieku dorosłym. Poprzednie badania dotyczące T1D o początku w wieku dorosłym obejmowały głównie osoby zdiagnozowane przed 30. rokiem życia [3-8]. Ogólnokrajowe badania przeprowadzone w Szwecji wykazały, że T1D zdiagnozowana w dowolnym wieku od 0 do 30 lat wiąże się z krótszą oczekiwaną długością życia, wyższym ryzykiem zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych i incydentów sercowo-naczyniowych w porównaniu z grupą kontrolną, a wiek zachorowania na T1D i poziomy HbA1c są ważnymi czynnikami ryzyka [4,5].

Wiek w chwili rozpoznania jest ważnym czynnikiem wpływającym na rokowanie cukrzycy, ale dowody na to, że T1D rozpoznaje się po 30. roku życia, są stosunkowo skąpe. Badanie 35355 przypadków T1D w Anglii i Walii wykazało, że ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny u osób z T1D było wyższe niż u osób z T2D we wszystkich grupach wiekowych w chwili rozpoznania (od 20-39 lat do ≥60 lat). jednak takie nadmierne ryzyko zaobserwowano u mężczyzn, a nie u kobiet [9]. Małe szwedzkie badanie obejmujące 112 przypadków T1D o początku w wieku dorosłym (zdiagnozowanych w wieku od 18 do 100 lat) nie wykazało nadmiernej śmiertelności w przypadku T1D w porównaniu z grupą kontrolną populacji[10]. Dla porównania, niedawne badanie przeprowadzone w Szwecji z udziałem 1573 osób z nowo zdiagnozowaną (w wieku ≥35 lat) T1D o początku w wieku dorosłym wykazało, że u tych osób śmiertelność była większa w porównaniu z osobami chorymi na T2D, podczas gdy częstość występowania CVD była zbliżona do tej w grupie kontrolnej. 11]. Nie jest jasne, w jaki sposób śmiertelność i częstość występowania chorób sercowo-naczyniowych w przypadku T1D o początku w wieku dorosłym różnią się w zależności od czasu trwania cukrzycy, czynników związanych ze stylem życia i cech klinicznych (HbA1c, ciśnienie krwi, lipidy itp.).

Celem tego badania jest zbadanie ryzyka śmiertelności ogólnej, śmiertelności związanej z przyczyną i incydentów sercowo-naczyniowych w przypadku T1D o początku w wieku dorosłym w porównaniu z T2D w porównywalnym wieku w chwili rozpoznania i w grupie kontrolnej populacji. Zbadamy potencjalne modyfikowalne czynniki, w tym styl życia i cechy kliniczne, które wpływają na rokowanie w T1D.

Metody Badana populacja Przypadki T1D o początku w wieku dorosłym (≥18 lat) zdiagnozowane w latach 2006–2020 zostaną zidentyfikowane w Szwedzkim Krajowym Rejestrze Cukrzycy (NDR: 1996–2020), bez sprzecznych typów rozpoznania cukrzycy (diagnoza podstawowa) w Krajowym Rejestrze Pacjentów (NPR; 1995-2021) oraz z wyłączną receptą na insulinę rozpoczętą w ciągu pierwszych 6 miesięcy od diagnozy i zarejestrowaną w Krajowym Rejestrze Leków Przepisywanych na Receptę (NPDR; 2005-2022). Uwzględnimy także wszystkie przypadki T2D zdiagnozowane w wieku ≥18 lat w NDR w latach 2006–2020 i bez sprzecznych typów rozpoznania cukrzycy (diagnoza podstawowa) w NPR. Za datę rozpoznania cukrzycy zostanie zdefiniowana data pierwszego wpisu cukrzycy w NDR (data wizyty lub data rozpoznania samodzielnie zgłoszonej choroby, w zależności od tego, która z tych sytuacji nastąpi wcześniej), NPR lub data pierwszego przepisania leków hipoglikemizujących w NPDR, w zależności od tego, która z tych wartości jest na pierwszym miejscu. Osoby, których rok rozpoznania cukrzycy („debiut”) w NDR według własnego zgłoszenia był wcześniejszy niż rok rozpoznania zdefiniowany powyżej, zostaną wykluczone. Kontrole populacji zostaną wybrane spośród uczestników, u których przed zakończeniem obserwacji (2021 r.) nie zdiagnozowano cukrzycy w NDR lub NPR. Każdy przypadek T1D zostanie dopasowany pod względem wieku, płci i hrabstwa[5], przy czym 50 (stosunek zależy od minimalnej liczby dostępnych kontroli populacji w każdej dopasowanej warstwie) kontroli populacji, które nadal żyją w roku postawienia diagnozy, w dopasowanych przypadkach T1D . Analiza częstości występowania CVD i MACE (głównych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych) wykluczy osoby z odpowiednią diagnozą na początku badania.

Współzmienne i czynniki prognostyczne Informacje o płci, roku i miesiącu urodzenia, kraju urodzenia i stanie cywilnym będą pozyskiwane z Rejestru Ludności Ogółem, natomiast informacje o wykształceniu będą pozyskiwane z bazy danych integracji podłużnej dla ubezpieczeń zdrowotnych i badań rynku pracy ( LISA). NDR dostarcza informacji o paleniu tytoniu (tak lub nie), wskaźniku masy ciała (BMI), aktywności fizycznej, HbA1c, ciśnieniu krwi, profilach lipidowych, eGFR i albuminurii po rozpoznaniu cukrzycy. HbA1c w ramach docelowej kontroli zostanie zdefiniowane jako HbA1c <7,0%[12]. Ciśnienie krwi mieszczące się w zakresie docelowym kontrolnym będzie definiowane jako ciśnienie skurczowe < 140 mmHg i ciśnienie rozkurczowe <90 mmHg [13]. Korzystny poziom cholesterolu HDL zostanie zdefiniowany jako HDL > 1,0 mmol/l u mężczyzn i > 1,3 mmol/l u kobiet [14]. Poziom cholesterolu LDL niskiego ryzyka zostanie zdefiniowany jako LDL <2,6 mmol/l [14]. Podzielimy poziomy eGFR na dwie grupy, a mianowicie eGFR ≥60 lub <60 ml/min/1,73 m2. Mikroalbuminurię definiuje się jako dwa pozytywne testy z trzech próbek pobranych w ciągu roku, przy stosunku albumina/kreatynina wynoszącym 3–30 mg/mmol (~30–300 mg/g) lub albuminy U wynoszącej 20–200 μg/min ( 20-300 mg/l), a makroalbuminuria jako stosunek albumina/kreatynina >30 mg/mmol (~>300 mg/g) lub albumina U >200 μg/min (>300 mg/l)[4]. Aktywność fizyczną rejestruje się jako nigdy, <1 raz w tygodniu, 1-2 razy w tygodniu, 3-5 razy w tygodniu lub codziennie. Osoby wykazujące aktywność fizyczną >1 raz w tygodniu zostaną zdefiniowane jako osoby posiadające regularną aktywność fizyczną. Informacje na temat stosowania leków hipotensyjnych (kody ATC: C02, C03, C04, C07, C08, C09) i statyn (kody ATC: C10A, C10B) uzyskamy od NPDR. Informacje na temat schematów podawania insuliny (pompa insulinowa lub insulina krótko działająca w połączeniu z insuliną długo działającą) będą pobierane z NDR i NPDR.

Ocena wyniku Wyniki obejmują śmiertelność z dowolnej przyczyny, śmiertelność z określonej przyczyny (zgony związane z cukrzycą: ICD-10 E10-E14; zgony związane z chorobami układu krążenia: ICD-10 I00-I99; zgony związane z nowotworem: ICD-10 C00-C97) , incydent CVD i MACE. Informacje o stanie życiowym i przyczynach zgonów będą pobierane z Rejestru Przyczyn Zgonów (2006-2021). Zdefiniujemy złożony wynik CVD jako pierwszy przypadek hospitalizacji (diagnoza podstawowa i maksymalnie 7 rozpoznań dodatkowych[3]) choroby niedokrwiennej serca (kody ICD-10: I20-I25), udaru (I60-I64) lub niewydolności serca (I50) w NPR lub wpis odpowiadających im zdarzeń CVD jako przyczyna zgonu w Rejestrze Przyczyn Zgonów. MACE będzie definiowane jako zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych (ICD-10: I70-I77[15]) zarejestrowane w Rejestrze Przyczyn Zgonów lub pierwszy zapis w szpitalu (diagnoza podstawowa i maksymalnie 7 rozpoznań dodatkowych[3]) zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem (ICD-10: I21) lub udar niezakończony zgonem (ICD-10: I60-I64)[15-18] w NPR.

Analiza statystyczna Charakterystyka podstawowa Charakterystyka podstawowa zostanie przedstawiona jako średnia lub mediana zmiennych ciągłych (wiek w chwili rozpoznania cukrzycy/punkt wyjściowy, BMI, HbA1c, ciśnienie krwi, HDL, LDL, cholesterol całkowity, eGFR) oraz jako proporcje zmiennych kategorycznych (płeć, kraj urodzenia, stan cywilny, wykształcenie, rozpoznanie CVD na początku badania, palenie tytoniu, aktywność fizyczna, albuminuria, schemat podawania insuliny) u osób z T1D, T2D oraz w grupie kontrolnej populacji (jeśli to możliwe). Różnice między grupami zostaną sprawdzone za pomocą testu t-Studenta, testu Kruskala-Wallisa lub testu χ2.

Czas trwania obserwacji będzie liczony od daty rozpoznania cukrzycy (data rozpoznania cukrzycy u dopasowanych przypadków T1D dla kontroli populacji) do daty wystąpienia wyników, zgonu lub grudnia 2021 r. w przypadku CVD (czerwiec 2022 r. w przypadku śmiertelność, w zależności od dostępności różnych rejestrów).

Ryzyko zgonu i CVD w porównaniu z grupą kontrolną populacji Oszacujemy skumulowane prawdopodobieństwo (95% CI) śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny, śmiertelności związanej z przyczyną, incydentów CVD i MACE w T1D oraz w grupie kontrolnej populacji w odniesieniu do cukrzycy/czasu obserwacji ( według wieku w momencie rozpoznania, jeśli pozwala na to moc), poprzez wykreślenie krzywych Kaplana-Meiera (pakiet R „survfit” i „ggsurvfit”). Oszacujemy współczynnik ryzyka (HR) dla tych wyników w T1D (ogółem początek wieku 18–29 lat). lat, 30-39 lat i ≥40 lat) w porównaniu z grupą kontrolną populacji w modelach Coxa. Oszacujemy także HR specyficzne dla czasu trwania cukrzycy (95% CI) w T1D w porównaniu z grupą kontrolną populacji, dzieląc uczestników według czasu trwania cukrzycy/okresu obserwacji (0-5 lat, 5-10 lat, 10-15 lat i > 15 lat).

Aby zbadać korzyści wynikające z posiadania modyfikowalnych czynników na poziomie kontroli, oszacujemy HR dla różnych wyników w różnych podgrupach T1D rozdzielonych według czynników modyfikowalnych (pierwszy zapis przed wystąpieniem wyników), w tym palenia tytoniu, poziomu aktywności fizycznej, kontroli HbA1c, ciśnienie krwi, lipidy, eGFR lub stan albuminurii, z grupą kontrolną populacji jako grupą odniesienia.

Wszystkie modele Coxa szacujące HR dla T1D w porównaniu z grupą kontrolną populacji zostaną wyposażone w cukrzycę/czas trwania obserwacji jako skalę czasową, z korektą ze względu na wykształcenie, kraj urodzenia i stan cywilny oraz stratyfikację według pasujących grup.

Ryzyko zgonu i CVD w porównaniu z T2D Oszacujemy HR dla śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny, śmiertelności z przyczyny, incydentów CVD i MACE w T1D w porównaniu z T2D w modelach Coxa, z uzyskanym wiekiem jako skalą czasu, z korektą wiek i rok kalendarzowy w chwili rozpoznania cukrzycy, płeć, wykształcenie, stan cywilny, kraj urodzenia. Dostosujemy dodatkowo palenie tytoniu, BMI, aktywność fizyczną, HbA1c (ciągły), ciśnienie krwi (ciągły), lipidy (ciągły), eGFR (ciągły), albuminurię (ciągły), leki przeciwnadciśnieniowe i statyny, aby zbadać potencjalne czynniki prowadzące do ze względu na zwiększone lub zmniejszone ryzyko różnych wyników w T1D w porównaniu z T2D Oszacujemy także HR w T1D w porównaniu z T2D oddzielnie dla różnych podgrup wieku w chwili rozpoznania cukrzycy (18–29 lat, 30–39 lat i ≥40 lat ). Osoby posiadające brakujące dane dla kategorycznych współzmiennych będą traktowane jako osobna grupa, a osobom z brakującymi wartościami ciągłych współzmiennych przypisano wartość mediany ze zmienną binarną wskazującą, czy wartości są imputowane, czy nie (w poprzednim badaniu NDR do przypisania wykorzystano liniowe modele mieszane brakujących danych dotyczących biomarkerów, takich jak HbA1c[19]. Nie jestem pewien, czy możemy również wykonać taką imputację).

Analiza trajektorii (pierwszy etap analizy) Na koniec oszacujemy trajektorie palenia, BMI, aktywności fizycznej, HbA1c, ciśnienia krwi, lipidów, eGFR, albuminurii i schematów podawania insuliny w czasie trwania cukrzycy u osób z T1D i T2D w zależności od wieku w chwili rozpoznania cukrzycy (18–29 lat, 30–39 lat i ≥40 lat). Trajektorie zostaną oszacowane przy użyciu uogólnionego modelu liniowego (GLM, pakiet „glm” w Stata 17.0) dostosowanego do płci i roku kalendarzowego w momencie rozpoznania cukrzycy, z funkcją połączenia logitowego i rozkładem dwumianowym oraz z solidnymi błędami standardowymi klastrów (SE) [20]. w celu uwzględnienia zależności między pomiarami w tym samym indywidualnym czasie trwania cukrzycy. Taka analiza trajektorii dostarczy wskazówek co do czynników przyczyniających się do potencjalnej różnicy w ryzyku śmiertelności/CVD pomiędzy T1D i T2D przy porównywalnym wieku w chwili rozpoznania.