R/R FL 再発または難治性濾胞性リンパ腫に対するエプコリタマブ、ザヌブルチニブ、およびリツキシマブ (EZR)

包含基準:

• 参加施設の1つでの診断用病理学標本の検討により、CD20+ FL（グレード1～3A）（治験登録時）の診断が組織学的に確認された。 現在の組織学的変化を有する患者は除外される。
• FLに対する少なくとも1つの以前の治療を受けている（CD20モノクローナル抗体とアルキル化剤の両方を含む以前の治療を伴う）。
• 測定可能な疾患。PET、CT、または磁気共鳴画像法（MRI）で測定可能なリンパ節病変が1つ以上（長軸>1.5cmまたは短軸>1.0cm）、または測定可能な節外病変が1つ以上（長軸>1.0cm）と定義されます。 。 疾患は PET に基づいて FDG に熱心である必要があります。

• 修正された GELF (Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires) 基準に基づいて治療を開始するための少なくとも 1 つの基準を満たしている。

  • 症候性リンパ節腫脹
  • 骨髄関与による血球減少を含む、疾患関与による臓器機能障害（WBC <1.5x109/L、絶対好中球数[ANC] <1.0x109/L、Hgb <10g/dL、または血小板<100x109/L）
  • 体質的症状（100.4を超える持続的な発熱として定義） F、震える悪寒、びしょぬれの寝汗、または6か月以内の体重の10％以上の減少）

  • 最大直径が 7 cm を超えるリンパ節または節外腫瘍塊

    --> 3 つの節の関与部位 > 3 cm

  • 局所的な圧迫症状またはその差し迫ったリスク
  • 脾腫（CT画像で頭尾径＞16cm）
  • 臨床的に重大な胸水または腹水貯留
  • 白血病期 (>5x109/L 循環悪性細胞)
  • 全身性疾患の急速な進行
  • 腎浸潤
  • 骨病変
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンス ステータスは 0 ～ 2。 (付録 A)
• 年齢 18 歳以上。

• 適切な血液および臓器機能:

  • 絶対好中球数 > 1.0x109/L ただし、リンパ腫による骨髄関与が原因の場合、ANC は >0.5x109/L でなければなりません。
  • 血小板 > 75 x109/L (リンパ腫による骨髄関与による場合を除く)、この場合、血小板は >50 x109/L でなければなりません。
  • 推定 CrCl (Cockcroft Gault または MDRD に基づく) ≥ 45ml/min または ≥45ml/min/1.73m2
  • 総ビリルビン < 1.5 X ULN、ギルバート症候群を除く。この場合、直接ビリルビンは < 1.5 X ULN でなければなりません。
  • AST/ALT < 2.5 X ULN、リンパ腫による肝臓の関与が証明されていない限り、その場合、AST/ALT < 5 x ULN でなければなりません
• 書面によるインフォームド・コンセント文書を理解する能力と署名する意欲。
• コアニードルまたは切除外科生検による治療前の腫瘍サンプルを提供する意欲があること。 新鮮な生検が強く推奨されますが、90 日以内に採取され、介入治療を行わず、以下の条件が満たされる場合には、アーカイブサンプルも許容されます。 1) 腫瘍を含むホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) 組織が入手可能であること。ブロック、2) FFPE 組織ブロックを含む腫瘍をすべて提供できない場合は、このブロックからの切片を新たに切断し、正に帯電したスライドガラスにマウントする必要があります。 できれば 25 枚のスライドを提供する必要があります。それができない場合は、少なくとも 15 枚のスライドが必要です。 この基準に対する例外は、治験依頼者の承認を得て行うことができます。

• スクリーニングから次の期間まで、禁欲1を続けるか、失敗率が年間1%未満となる2つの効果的な避妊法を使用する意向: (a) リツキシマブによる前治療後少なくとも3か月、エプコリタマブの最後の投与から12か月後、患者が男性の場合は、ザヌブルチニブの最終投与後 3 か月のいずれか長い方、または (b) リツキシマブによる前治療後少なくとも 18 か月、エプコリタマブの最後の投与から 12 か月、または投与後 3 か月まで患者が女性の場合、ザヌブルチニブの最後の投与量のどちらか長い方。 失敗率が年間 1% 未満の避妊方法の例は次のとおりです。

  • 卵管結紮、男性の不妊手術、ホルモンインプラント、排卵を阻害するホルモン避妊薬、ホルモン放出子宮内器具、および銅製子宮内器具の適切な使用の確立。
  • あるいは、2 つの方法 (たとえば、コンドームと子宮頸管キャップなどの 2 つのバリア方法) を組み合わせて、年間 1% 未満の失敗率を達成することもできます。 バリア方法には必ず殺精子剤を追加する必要があります。
  • 真の禁欲は、対象者の好みの通常のライフスタイルと一致する場合には許容されます。 対照的に、定期的な禁欲（例、カレンダー、排卵、対症療法、排卵後の方法）や離脱は、許容できる避妊方法ではありません。

除外基準:

• 進行中の病状のために全身免疫抑制療法を必要とする患者は除外されます。 コルチコステロイドの場合、1 日あたり 10 mg (または同等) を超えるプレドニゾンの投与を受けている患者は対象外となります。 リンパ腫関連症状の緩和または予防（つまり、IV 造影剤アレルギー）を目的とした短期間のステロイド投与（最長 14 日間）は許可されており、この場合、患者は治療開始前にステロイドを中止する必要があります。
• 上気道を圧迫している、または腫瘍のフレアイベント中に重大な気道圧迫を引き起こす可能性がある、巨大な頸部リンパ節腫脹のある患者。
• 治験薬の投与開始から4週間以内に大手術または重大な外傷を受けた患者、大手術の副作用から回復していない患者（全身麻酔が必要と定義される）。
• HCV抗体の存在。 HCV 抗体が存在する患者は、HCV RNA が検出できない場合に適格となります (注: HCV RNA の検出限界は 15 IU/mL 未満の感度でなければなりません)。 ウイルスの根絶を目的とした HCV の治療を受け、HCV RNA が検出できない被験者は、連続 HCV RNA スクリーニングなしで参加できます。 他の患者も、HCV 再活性化について 3 か月ごとのモニタリングを受ける意欲があれば参加できます。
• B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) または B 型肝炎コア抗体 (HBcAb) の存在。 HBV DNAが検出できないB型肝炎血清学的陽性患者（注：HBV DNAの検出限界は20 IU/mL未満の感度でなければならない）は治験への参加が許可されているが、予防的抗ウイルス療法（すなわち、 エンテカビル）を投与し、3 か月ごとに HBV DNA モニタリングを受けます。
• -治験登録時に抗菌療法を必要とする既知の活動性の細菌、ウイルス、真菌、マイコバクテリア、寄生虫、またはその他の感染症（爪床の真菌感染症を除く）、またはエプコリタマブの初回投与前2週間以内に重大な感染症を患っている。

• 被験者は活動性の重症急性呼吸器症候群コロナウイルス 2 (SARS-CoV-2) 感染症を患っていることがわかっています。 対象者にSARS-CoV-2感染を示唆する兆候/症状がある場合、またはSARS-CoV-2感染者との最近の既知の曝露があった場合、対象者は分子検査（PCRなど）が陰性であるか、抗原検査が2つ陰性である必要があります。 SARS-CoV-2 感染を除外するには、少なくとも 24 時間間隔で結果を確認します。 SARS-CoV-2感染の適格基準を満たさない被験者はスクリーニングに失敗する必要があり、以下のSARS-CoV-2感染ウイルスクリアランス基準を満たした場合にのみ再スクリーニングが可能です。

  • 活動性SARS-CoV-2感染を示唆する兆候/症状はない
  • 陰性の分子（例：PCR）結果、または少なくとも24時間離れた2つの陰性抗原検査結果
• 別の悪性腫瘍の既往歴（非黒色腫皮膚がん、上皮内子宮頸がんまたは乳がん、または経過観察で管理されたグリーソン6前立腺がんを除く）。ただし、少なくとも2年間無病である場合。
• 患者は、研究参加後1週間以内または研究期間中に弱毒生ワクチンによる予防接種を受けるべきではありません。 研究治療の初回投与から28日以内の生ワクチンの接種は禁止されています。
• 研究への参加に影響を与えたり、研究要件の順守を制限したりする可能性のある、重篤な病状および/または管理されていない病状またはその他の状態を患っている患者。
• 現在または過去6か月以内に以下のいずれかの疾患を患っている患者は除外されます：心筋梗塞、先天性QT延長症候群、トルサード・ド・ポワント、不安定狭心症、冠動脈/末梢動脈バイパス移植、心臓不整脈（CTCAEグレード3以上） 、または脳血管障害。 恒久的なペースメーカーを装着していないMobitz IIの第2度または第3度心臓ブロックの病歴。 スクリーニング時に収縮期血圧> 170 mm Hgおよび拡張期血圧> 105 mm Hgを示す2回以上の連続血圧測定によって示される、コントロールされていない高血圧。
• 1) ニューヨーク心臓協会のクラス III または IV の心不全、または既知の駆出率が 45% 未満の患者、2) スクリーニング前 6 か月以内の MI、3) スクリーニング前 3 か月以内の不安定狭心症、または 4) 臨床的に重大な疾患の病歴のある患者スクリーニング後6か月以内の不整脈（例、持続的なVtach、Vfib、torsades de pointes）。
• プロトコルで義務付けられた制限を遵守できない。
• 妊娠中、授乳中、または研究中に妊娠を予定している患者。
• 固形臓器または同種幹細胞の移植歴がある。
• 既知または疑いのある血球貪食性リンパ組織球症（HLH）の病歴。
• -心筋炎、肺炎、重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、炎症性腸疾患、抗リン脂質症候群に関連する血管血栓症、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン症候群を含むがこれらに限定されない、臨床的に重大な自己免疫疾患の病歴。バレー症候群、多発性硬化症、血管炎、糸球体腎炎。
• 自己免疫疾患の既往歴がないか、または自己免疫疾患が十分にコントロールされている患者であって、上記の基準を満たす患者は、治験依頼者と相談した後に登録する資格がある場合があります。
• 抗CD20 mAb療法に耐えられない、またはエプコリタマブの成分または賦形剤に対する既知のアレルギーまたは不耐性。
• 中枢神経系の関与が知られている
• 神経障害 > グレード 1 (CTCAE グレードに基づく)
• -エプコリタマブの初回投与前の100日以内にCAR-T療法による治療。
• -治験治療の最初の投与前の4週間以内に治験薬による治療。
• -治験治療の最初の投与前の4週間以内に化学療法および他の非治験抗腫瘍剤（CD20 mAbsを除く）。
• 抗凝固のためにワルファリンまたは他のビタミンK拮抗薬を必要とする参加者。 直接経口抗凝固薬を含む他の抗凝固薬（すなわち、 アピキサバン、リバーロキサバン）および低分子量ヘパリンは許可されています。
• -研究登録時に、強力なCYP3A誘導物質である薬剤または物質による併用治療が必要であることがわかっている参加者。 これらの薬剤のリストは常に変更されるため、頻繁に更新される医学参考資料を定期的に参照することが重要です。 登録/インフォームドコンセント手順の一環として、参加者は他の薬剤との相互作用のリスク、および新しい薬の処方が必要な場合、または参加者が新しい市販薬や市販薬の購入を検討している場合にどうすべきかについてカウンセリングを受けます。ハーブ製品。
• カプセルを飲み込むことができない場合や、吸収不良症候群などの胃腸機能に重大な影響を与える疾患がある場合。
• 血友病A、血友病B、フォン・ヴィレブランド病などの重度の出血疾患の病歴、または輸血やその他の医学的介入を必要とする自然出血の病歴。 ワルファリンまたはワルファリン誘導体による継続的な治療が必要です。
• BTK阻害剤への以前の曝露
• ベースライン QTcF (フリデリシア補正) > 480 ミリ秒を示す 12 誘導 ECG のスクリーニング。
• -治験薬の初回投与前6か月以内の脳卒中または頭蓋内出血の病歴。
• -治験治療の最初の投与の4週間以内に大手術を行った、または治験中に計画された大手術。