Epcoritamab, Zanubrutinib og Rituximab (EZR) til R/R FL recidiverende eller refraktært follikulært lymfom

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet diagnose af CD20+ FL (grad 1-3A) (på tidspunktet for forsøgets start) med gennemgang af den diagnostiske patologiprøve på en af ​​de deltagende institutioner. Patienter med aktuel histologisk transformation er udelukket.
• Modtagelse af mindst én tidligere behandlingslinje for FL (med forudgående behandling inklusive både et CD20 monoklonalt antistof og et alkyleringsmiddel).
• Målbar sygdom, defineret som ≥1 målbar nodallæsion (lang akse >1,5 cm eller kort akse >1,0 cm) eller ≥1 målbar ekstranodal læsion (langakse >1,0 cm) på PET, CT eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) . Sygdommen bør være FDG-ivrig baseret på PET.

• Opfylder mindst ét ​​kriterium for at påbegynde behandling baseret på de modificerede GELF (Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires) kriterier:

  • Symptomatisk adenopati
  • Organfunktionsnedsættelse på grund af sygdomsinvolvering, herunder cytopenier på grund af marvpåvirkning (WBC <1,5x109/L; absolut neutrofiltal [ANC] <1,0x109/L, Hgb <10g/dL; eller blodplader <100x109/L)
  • Konstitutionelle symptomer (defineret som vedvarende feber >100,4 F, rystende kuldegysninger, drivende nattesved eller tab af >10 % af kropsvægten inden for en periode på 6 måneder)

  • Enhver nodal eller ekstranodal tumormasse >7 cm i maksimal diameter

    -->3 knudepunkter for involvering >3 cm

  • Lokale kompressionssymptomer eller overhængende risiko herfor
  • Splenomegali (kraniocaudal diameter > 16 cm på CT-billeddannelse)
  • Klinisk signifikant pleural eller peritoneal effusion
  • Leukæmisk fase (>5x109/L cirkulerende maligne celler)
  • Hurtig generaliseret sygdomsprogression
  • Nyreinfiltration
  • Knoglelæsioner
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2. (Bilag A)
• Alder ≥18 år.

• Tilstrækkelig hæmatologisk og organfunktion:

  • Absolut neutrofiltal > 1,0x109/L, medmindre det skyldes marvpåvirkning af lymfom, i hvilket tilfælde ANC skal være >0,5x109/L
  • Blodplader > 75 x109/L, medmindre det skyldes marvpåvirkning af lymfom, i hvilket tilfælde blodplader skal være >50 x109/L
  • Estimeret CrCl (baseret på Cockcroft Gault eller MDRD) ≥ 45ml/min eller ≥45ml/min/1,73m2
  • Total bilirubin < 1,5 X ULN, medmindre Gilbert syndrom, i hvilket tilfælde direkte bilirubin skal være < 1,5 x ULN
  • ASAT/ALT < 2,5 X ULN, medmindre der er dokumenteret leverpåvirkning af lymfom, i hvilket tilfælde ASAT/ALT skal være <5 x ULN
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.
• Vilje til at give en præ-behandling tumorprøve ved kernenål eller excisional kirurgisk biopsi. En frisk biopsi tilskyndes kraftigt, men en arkivprøve er acceptabel, hvis den indsamles inden for 90 dage og uden indgribende behandling, og følgende bestemmelser er opfyldt: 1) tilgængelighed af et tumorholdigt formalinfikseret, paraffinindlejret (FFPE) væv blok, 2) hvis tumoren indeholdende FFPE-vævsblok ikke kan tilvejebringes i alt, skal der tilvejebringes snit fra denne blok, som er friskskåret og monteret på positivt ladede objektglas. Fortrinsvis skal der leveres 25 objektglas; hvis det ikke er muligt, kræves der minimum 15 objektglas. Undtagelser fra dette kriterium kan gøres med sponsor-undersøgerens godkendelse.

• Vilje til at forblive abstinent1 eller til at bruge to effektive præventionsmetoder, der resulterer i en fejlrate på <1 % om året fra screening til: (a) mindst 3 måneder efter forbehandling med rituximab, 12 måneder efter den sidste dosis epcoritamab, eller 3 måneder efter den sidste dosis zanubrutinib, alt efter hvad der er længst, hvis patienten er en mand eller (b) indtil mindst 18 måneder efter forbehandling med rituximab, 12 måneder efter den sidste dosis epcoritamab eller 3 måneder efter sidste dosis zanubrutinib, alt efter hvad der er længst, hvis patienten er en kvinde. Eksempler på præventionsmetoder med en fejlrate på <1 % om året omfatter:

  • Tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonimplantater, etablerede korrekt brug af hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og kobber intrauterine anordninger.
  • Alternativt kan to metoder (f.eks. to barrieremetoder såsom et kondom og en cervikal hætte) kombineres for at opnå en fejlrate på <1 % om året. Barrieremetoder skal altid suppleres med brug af et sæddrepende middel.
  • Ægte afholdenhed er acceptabel, når dette er i overensstemmelse med fagets foretrukne og sædvanlige livsstil. I modsætning hertil er periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske, post-ægløsningsmetoder) og abstinenser ikke acceptable præventionsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter, der har behov for systemisk immunsuppressiv behandling for en igangværende medicinsk tilstand, vil blive udelukket. For kortikosteroider vil patienter, der får en prednisondosis på >10 mg dagligt (eller tilsvarende), ikke være berettigede. En kort kur med steroider (op til 14 dage) til lymfom-relateret symptomlindring eller til profylakse (dvs. IV-kontrastallergi) er tilladt, i hvilket tilfælde patienter bør holde sig fra steroider før behandlingsstart.
• Patienter med voluminøs cervikal adenopati, der komprimerer de øvre luftveje eller kan resultere i betydelig luftvejskompression under en tumoropblussen.
• Patienter, der har haft en større operation eller betydelig traumatisk skade inden for 4 uger efter start af studielægemidlet, patienter, der ikke er kommet sig over bivirkningerne af nogen større operation (defineret som krævende generel anæstesi).
• Tilstedeværelse af HCV-antistof. Patienter med tilstedeværelse af HCV-antistof er kvalificerede, hvis HCV-RNA ikke kan påvises (BEMÆRK: detektionsgrænsen for HCV-RNA skal have en følsomhed på < 15 IE/ml). Forsøgspersoner, der modtog behandling for HCV, der var beregnet til at udrydde virussen, og som har et ikke-detekterbart HCV-RNA, kan deltage uden seriel HCV-RNA-screening. Andre patienter kan deltage, hvis de er villige til at gennemgå hver 3. måneds monitorering for HCV-reaktivering.
• Tilstedeværelse af hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller hepatitis B kerneantistof (HBcAb). Patienter med positive hepatitis B-serologier med ikke-detekterbart HBV-DNA (BEMÆRK: Detektionsgrænsen for HBV-DNA skal have en følsomhed på < 20 IE/mL) er tilladt i forsøget, men bør modtage profylaktisk antiviral behandling (dvs. entecavir) og gennemgår hver 3. måned HBV DNA-overvågning.
• Kendte aktive bakterielle, virale, svampe-, mykobakterielle, parasitiske eller andre infektioner (undtagen svampeinfektioner i neglesenge), der kræver antimikrobiel behandling ved forsøgsindskrivning eller signifikante infektioner inden for 2 uger før den første dosis epcoritamab.

• Personen har en kendt aktiv alvorlig akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infektion. Hvis en forsøgsperson har tegn/symptomer, der tyder på SARS-CoV-2-infektion eller for nylig har været udsat for en person med SARS-CoV-2-infektion, skal forsøgspersonen have en negativ molekylær (f.eks. PCR) test eller 2 negativ antigentest resultater med mindst 24 timers mellemrum for at udelukke SARS-CoV-2-infektion. Forsøgspersoner, der ikke opfylder kriterierne for SARS-CoV-2-infektionsberettigelse, skal screenes mislykkedes og må først screenes igen, efter at de opfylder følgende kriterier for SARS-CoV-2-infektion, viral clearance:

  • Ingen tegn/symptomer, der tyder på aktiv SARS-CoV-2-infektion
  • Negativt molekylært (f.eks. PCR) resultat eller 2 negative antigentestresultater med mindst 24 timers mellemrum
• Tidligere anamnese med en anden malignitet (undtagen ikke-melanom hudkræft, in situ livmoderhalskræft eller brystkræft eller Gleason 6 prostatacancer behandlet med observation), medmindre sygdomsfri i mindst 2 år.
• Patienter bør ikke have modtaget immunisering med svækket levende vaccine inden for en uge efter påbegyndelse af undersøgelsen eller i undersøgelsesperioden. Vaccination med levende vacciner inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen er forbudt.
• Patienter, der har alvorlige og/eller ukontrollerede medicinske tilstande eller andre tilstande, der kan påvirke deres deltagelse i undersøgelsen eller begrænse overholdelse af undersøgelseskravene.
• Patienter med et eller flere af følgende, som i øjeblikket er på eller inden for de foregående 6 måneder, vil blive udelukket: myokardieinfarkt, medfødt langt QT-syndrom, torsade de pointes, ustabil angina, koronar/perifer arterie bypassgraft, hjertearytmi (CTCAE grad 3 eller højere) eller cerebrovaskulær ulykke. Anamnese med Mobitz II andengrads eller tredjegrads hjerteblokade uden en permanent pacemaker på plads. Ukontrolleret hypertension som angivet ved ≥ 2 på hinanden følgende blodtryksmålinger, der viser systolisk blodtryk > 170 mm Hg og diastolisk blodtryk > 105 mm Hg ved screening.
• Patienter med 1) New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvigt eller kendt ejektionsfraktion på <45 %, 2) MI inden for 6 måneder før screening, 3) ustabil angina inden for 3 måneder før screening, eller 4) historie med klinisk signifikant arytmier inden for 6 måneder efter screening (f.eks. vedvarende Vtach, Vfib, torsades de pointes).
• Manglende evne til at overholde protokolpåbudte begrænsninger.
• Patienter, der er gravide, ammer eller har til hensigt at blive gravide under undersøgelsen.
• Tidligere fast organ eller allogen stamcelletransplantation.
• Anamnese med kendt eller mistænkt hæmofagocytisk lymfohistiocytose (HLH).
• Anamnese med klinisk signifikant autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myocarditis, pneumonitis, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipidsyndrom, Sjöulomatgeners syndrom, Gujöulomatgenerose Barré syndrom, multipel sklerose, vaskulitis eller glomerulonefritis.
• Patienter med en fjern historie med eller velkontrolleret autoimmun sygdom, som opfylder ovenstående kriterier, kan være berettiget til at tilmelde sig efter konsultation med sponsor-investigator.
• Manglende evne til at tolerere anti-CD20 mAb-terapi eller kendt allergi eller intolerance over for nogen komponent eller hjælpestof i epcoritamab.
• Kendt involvering af centralnervesystemet
• Neuropati > grad 1 (baseret på CTCAE-gradering)
• Behandling med CAR-T-behandling inden for 100 dage før første dosis epcoritamab.
• Behandling med et forsøgslægemiddel inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Kemoterapi og andre ikke-undersøgelsesmæssige anti-neoplastiske midler (undtagen CD20 mAbs) inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Deltagere, der har brug for warfarin eller andre vitamin K-antagonister til antikoagulering. Andre antikoagulantia inklusive direkte orale antikoagulantia (dvs. apixaban, rivaroxaban) og lavmolekylært heparin er tilladt.
• Deltagere, som på tidspunktet for studiestart er kendt for at have behov for samtidig behandling med medicin eller stoffer, der er stærke CYP3A-inducere. Fordi listerne over disse midler konstant ændrer sig, er det vigtigt regelmæssigt at konsultere en hyppigt opdateret medicinsk reference. Som en del af procedurerne for tilmelding/informeret samtykke vil deltageren blive vejledt om risikoen for interaktioner med andre midler, og hvad man skal gøre, hvis der skal ordineres ny medicin, eller hvis deltageren overvejer en ny håndkøbsmedicin eller urteprodukt.
• Ude af stand til at sluge kapsler eller sygdom, der signifikant påvirker mave-tarmfunktionen, såsom malabsorptionssyndrom.
• Anamnese med alvorlig blødningsforstyrrelse såsom hæmofili A, hæmofili B, von Willebrands sygdom, eller historie med spontan blødning, der kræver blodtransfusioner eller andre medicinske indgreb. Kræver løbende behandling med warfarin eller warfarinderivater.
• Forudgående eksponering for en BTK-hæmmer
• Screening af 12-aflednings-EKG, der viser en baseline QTcF (Fridericias korrektion) > 480 msek.
• Anamnese med slagtilfælde eller intrakraniel blødning inden for 6 måneder før første dosis af undersøgelseslægemidlet.
• Større operation ≤ 4 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandling eller planlagt under undersøgelsen.