Epkoritamab, zanubrutynib i rytuksymab (EZR) w leczeniu nawrotowego lub opornego na leczenie chłoniaka grudkowego R/R FL

Kryteria włączenia:

• Histologicznie potwierdzona diagnoza CD20+ FL (stopień 1-3A) (w momencie rozpoczęcia badania) wraz z przeglądem próbki diagnostycznej w jednej z uczestniczących instytucji. Wyklucza się pacjentów z obecną transformacją histologiczną.
• Otrzymanie co najmniej jednej wcześniejszej linii leczenia FL (z wcześniejszym leczeniem obejmującym zarówno przeciwciało monoklonalne CD20, jak i środek alkilujący).
• Mierzalna choroba, zdefiniowana jako ≥1 mierzalna zmiana węzłowa (oś długa >1,5 cm lub oś krótka >1,0 cm) lub ≥1 mierzalna zmiana pozawęzłowa (oś długa >1,0 cm) w badaniu PET, CT lub rezonansie magnetycznym (MRI) . Choroba powinna być wrażliwa na FDG w oparciu o PET.

• Spełnia co najmniej jedno kryterium do rozpoczęcia leczenia w oparciu o zmodyfikowane kryteria GELF (Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires):

  • Objawowa adenopatia
  • Zaburzenia czynności narządów spowodowane zajęciem choroby, w tym cytopenie spowodowane zajęciem szpiku (WBC <1,5x109/l; bezwzględna liczba neutrofilów [ANC] <1,0x109/l, Hgb <10g/dl; lub płytki krwi <100x109/l)
  • Objawy ogólne (definiowane jako utrzymująca się gorączka >100,4 F, dreszcze, obfite nocne poty lub utrata >10% masy ciała w ciągu 6 miesięcy)

  • Dowolna masa guza węzłowego lub pozawęzłowego o maksymalnej średnicy > 7 cm

    --> 3 zajęte miejsca węzłowe > 3 cm

  • Miejscowe objawy ucisku lub ich bezpośrednie ryzyko
  • Splenomegalia (średnica czaszkowo-ogonowa > 16 cm w obrazowaniu CT)
  • Klinicznie istotny wysięk w opłucnej lub otrzewnej
  • Faza białaczkowa (>5x109/l krążących komórek złośliwych)
  • Szybki uogólniony postęp choroby
  • Naciek nerek
  • Uszkodzenia kości
• Stan wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2. (Załącznik A)
• Wiek ≥18 lat.

• Odpowiednia funkcja hematologiczna i narządów:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów > 1,0 x 109/l, chyba że jest to spowodowane zajęciem szpiku przez chłoniaka, w którym to przypadku ANC musi wynosić > 0,5 x 109/l
  • Liczba płytek krwi > 75 x 109/l, chyba że jest to spowodowane zajęciem szpiku przez chłoniaka, w którym to przypadku liczba płytek krwi musi wynosić > 50 x 109/l
  • Szacunkowy CrCl (na podstawie skali Cockcrofta lub MDRD) ≥ 45 ml/min lub ≥ 45 ml/min/1,73 m2
  • Bilirubina całkowita < 1,5 x GGN, chyba że występuje zespół Gilberta, w którym to przypadku bilirubina bezpośrednia musi wynosić < 1,5 x GGN
  • AST/ALT < 2,5 x GGN, chyba że udokumentowano zajęcie wątroby przez chłoniaka, w którym to przypadku AST/ALT musi wynosić <5 x GGN
• Umiejętność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.
• Gotowość do dostarczenia próbki nowotworu przed leczeniem za pomocą igły gruboigłowej lub biopsji chirurgicznej wycinającej. Zdecydowanie zaleca się wykonanie świeżej biopsji, ale dopuszcza się próbkę archiwalną, jeśli zostanie pobrana w ciągu 90 dni i bez leczenia interwencyjnego oraz spełnione zostaną następujące warunki: 1) dostępność zawierającej nowotwór tkanki utrwalonej w formalinie i zatopionej w parafinie (FFPE) bloczek, 2) jeżeli nie można dostarczyć w całości bloczka tkanki zawierającej FFPE nowotworu, należy dostarczyć skrawki z tego bloczka świeżo wycięte i osadzone na szkiełkach dodatnio naładowanych. Najlepiej, aby było dostarczonych 25 slajdów; jeśli nie jest to możliwe, wymagane jest minimum 15 slajdów. Można dokonać wyjątków od tego kryterium za zgodą Sponsora-Badacza.

• Chęć zachowania abstynencji1 lub stosowania dwóch skutecznych metod antykoncepcji, które skutkują współczynnikiem niepowodzeń wynoszącym <1% rocznie od badań przesiewowych do: (a) co najmniej 3 miesięcy po wstępnym leczeniu rytuksymabem, 12 miesięcy po ostatniej dawce epkoritamabu, lub 3 miesiące po ostatniej dawce zanubrutynibu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, jeśli pacjentem jest mężczyzna lub (b) przez co najmniej 18 miesięcy po wstępnym leczeniu rytuksymabem, 12 miesięcy po ostatniej dawce epkoritamabu lub 3 miesiące po ostatnia dawka zanubrutynibu, w zależności od tego, która z tych wartości jest dłuższa, jeśli pacjentem jest kobieta. Przykłady metod antykoncepcji o wskaźniku niepowodzenia <1% rocznie obejmują:

  • Podwiązanie jajowodów, sterylizacja męska, implanty hormonalne, ustanowienie prawidłowego stosowania hormonalnych środków antykoncepcyjnych hamujących owulację, wkładek wewnątrzmacicznych uwalniających hormony i wkładek wewnątrzmacicznych zawierających miedź.
  • Alternatywnie można połączyć dwie metody (np. dwie metody barierowe, takie jak prezerwatywa i kapturek na szyjkę macicy), aby osiągnąć współczynnik niepowodzeń wynoszący <1% rocznie. Metody barierowe należy zawsze uzupełniać stosowaniem środków plemnikobójczych.
  • Prawdziwa abstynencja jest dopuszczalna, jeśli jest zgodna z preferowanym i zwyczajowym stylem życia osoby badanej. Natomiast okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, poowulacyjna) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

Kryteria wykluczenia:

• Z badania zostaną wykluczeni pacjenci wymagający ogólnoustrojowej terapii immunosupresyjnej z powodu trwającej choroby. W przypadku kortykosteroidów pacjenci otrzymujący prednizon w dawce >10 mg na dobę (lub równoważnej) nie będą się kwalifikować. Dopuszczalna jest krótka kuracja steroidami (do 14 dni) w celu łagodzenia objawów związanych z chłoniakiem lub w celach profilaktycznych (tj. alergii na kontrast dożylny). W takim przypadku pacjenci powinni odstawić steroidy przed rozpoczęciem leczenia.
• Pacjenci z masywną adenopatią szyjną, która uciska górne drogi oddechowe lub może powodować znaczny ucisk dróg oddechowych podczas zaostrzenia guza.
• Pacjenci, którzy przeszli poważną operację lub poważny uraz pourazowy w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia podawania badanego leku, pacjenci, którzy nie doszli do siebie po skutkach ubocznych jakiejkolwiek poważnej operacji (zdefiniowanej jako wymagająca znieczulenia ogólnego).
• Obecność przeciwciał HCV. Do badania kwalifikują się pacjenci, u których obecne są przeciwciała HCV, jeżeli RNA HCV jest niewykrywalne (UWAGA: granica wykrywalności RNA HCV musi mieć czułość < 15 IU/ml). Pacjenci, którzy zostali poddani leczeniu HCV mającym na celu eradykację wirusa i którzy mają niewykrywalny RNA HCV, mogą brać udział w badaniu bez seryjnych badań przesiewowych na RNA HCV. W badaniu mogą brać udział inni pacjenci, jeśli wyrażą chęć poddawania się co 3-miesięcznemu monitorowaniu pod kątem reaktywacji HCV.
• Obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciała rdzeniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb). Pacjenci z dodatnimi wynikami serologicznymi wirusa zapalenia wątroby typu B z niewykrywalnym DNA HBV (UWAGA: granica wykrywalności DNA HBV musi mieć czułość < 20 IU/ml) mogą brać udział w badaniu, ale powinni otrzymać profilaktyczną terapię przeciwwirusową (tj. entekawir) i co 3 miesiące poddawać się monitorowaniu DNA HBV.
• Znana aktywna infekcja bakteryjna, wirusowa, grzybicza, prątkowa, pasożytnicza lub inna (z wyjątkiem grzybiczych infekcji łożyska paznokcia) wymagająca leczenia przeciwdrobnoustrojowego w momencie włączenia do badania lub istotne infekcje w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką epkoritamabu.

• Podmiot ma znane aktywne zakażenie koronawirusem 2 (SARS-CoV-2) zespołu ostrej niewydolności oddechowej. Jeśli pacjent ma oznaki/objawy sugerujące zakażenie SARS-CoV-2 lub miał ostatnio kontakt z osobą zakażoną SARS-CoV-2, musi mieć ujemny wynik testu molekularnego (np. PCR) lub 2 ujemne wyniki testu antygenowego wyniki w odstępie co najmniej 24 godzin, aby wykluczyć zakażenie SARS-CoV-2. Pacjenci, którzy nie spełniają kryteriów kwalifikujących do zakażenia SARS-CoV-2, nie mogą przejść badania przesiewowego i mogą zostać poddani ponownemu badaniu dopiero po spełnieniu następujących kryteriów eliminacji wirusa SARS-CoV-2:

  • Brak oznak/objawów sugerujących aktywne zakażenie SARS-CoV-2
  • Ujemny wynik molekularny (np. PCR) lub 2 ujemne wyniki testu antygenowego w odstępie co najmniej 24 godzin
• Inny nowotwór złośliwy w wywiadzie (z wyjątkiem raka skóry niebędącego czerniakiem, raka szyjki macicy lub piersi in situ lub raka prostaty w stopniu 6 Gleasona leczonego na podstawie obserwacji), chyba że choroba była wolna od co najmniej 2 lat.
• Pacjenci nie powinni byli otrzymywać szczepień atenuowaną żywą szczepionką w ciągu jednego tygodnia od włączenia do badania lub w jego trakcie. Zabronione jest szczepienie żywymi szczepionkami w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki badanego leku.
• Pacjenci cierpiący na jakiekolwiek poważne i/lub niekontrolowane schorzenia lub inne schorzenia, które mogą mieć wpływ na ich udział w badaniu lub ograniczyć przestrzeganie wymogów badania.
• Z badania zostaną wykluczeni pacjenci, u których aktualnie lub w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił którykolwiek z poniższych schorzeń: zawał mięśnia sercowego, wrodzony zespół długiego odstępu QT, torsade de pointes, niestabilna dławica piersiowa, pomostowanie tętnic wieńcowych/obwodowych, zaburzenia rytmu serca (stopnia 3. lub wyższego według CTCAE). lub udar mózgu. Historia bloku serca drugiego lub trzeciego stopnia Mobitz II bez wszczepionego stałego rozrusznika serca. Niekontrolowane nadciśnienie, na co wskazują ≥ 2 kolejne pomiary ciśnienia krwi, wykazujące w badaniu przesiewowym skurczowe ciśnienie krwi > 170 mm Hg i rozkurczowe ciśnienie krwi > 105 mm Hg.
• Pacjenci z 1) niewydolnością serca klasy III lub IV według New York Heart Association lub znaną frakcją wyrzutową <45%, 2) zawałem serca w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, 3) niestabilną dławicą piersiową w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym lub 4) klinicznie istotnymi chorobami w wywiadzie zaburzenia rytmu w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego (np. utrwalony Vtach, Vfib, torsades de pointes).
• Niemożność przestrzegania ograniczeń nałożonych przez protokół.
• Pacjenci, którzy są w ciąży, karmią piersią lub zamierzają zajść w ciążę w trakcie badania.
• Wcześniejszy przeszczep narządu litego lub allogenicznego przeszczepienia komórek macierzystych.
• Historia znanej lub podejrzewanej limfohistiocytozy hemofagocytarnej (HLH).
• Istotna klinicznie choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, w tym między innymi zapalenie mięśnia sercowego, zapalenie płuc, miastenia, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, choroba Guillaina Zespół Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek.
• Pacjenci z odległą historią lub dobrze kontrolowaną chorobą autoimmunologiczną, którzy spełniają powyższe kryteria, mogą kwalifikować się do włączenia po konsultacji ze Sponsorem-Badaczem.
• Nietolerancja terapii mAb anty-CD20 lub znana alergia lub nietolerancja na którykolwiek składnik lub substancję pomocniczą epkoritamabu.
• Znane zajęcie ośrodkowego układu nerwowego
• Neuropatia > stopnia 1 (w oparciu o ocenę CTCAE)
• Leczenie terapią CAR-T w ciągu 100 dni przed pierwszą dawką epkoritamabu.
• Leczenie badanym lekiem w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Chemioterapia i inne nieprzebadane leki przeciwnowotworowe (z wyjątkiem mAb CD20) w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Uczestnicy wymagający warfaryny lub innych antagonistów witaminy K w leczeniu przeciwzakrzepowym. Inne leki przeciwzakrzepowe, w tym bezpośrednie doustne leki przeciwzakrzepowe (tj. apiksaban, rywaroksaban) i heparyna drobnocząsteczkowa.
• Uczestnicy, o których w momencie włączenia do badania wiadomo, że wymagają jednoczesnego leczenia dowolnymi lekami lub substancjami będącymi silnymi induktorami CYP3A. Ponieważ wykazy tych środków stale się zmieniają, ważne jest regularne sprawdzanie często aktualizowanej literatury medycznej. W ramach procedur rejestracji/świadomej zgody uczestnik zostanie poinformowany o ryzyku interakcji z innymi lekami oraz o tym, co zrobić, jeśli konieczne będzie przepisanie mu nowych leków lub jeśli uczestnik rozważa zastosowanie nowego leku dostępnego bez recepty lub produkt ziołowy.
• Niemożność połknięcia kapsułek lub choroba znacząco wpływająca na czynność przewodu pokarmowego, np. zespół złego wchłaniania.
• Ciężkie zaburzenia krzepnięcia w wywiadzie, takie jak hemofilia A, hemofilia B, choroba von Willebranda lub spontaniczne krwawienia wymagające transfuzji krwi lub innych interwencji medycznych w wywiadzie. Wymaga ciągłego leczenia warfaryną lub pochodnymi warfaryny.
• Wcześniejsza ekspozycja na inhibitor BTK
• Przesiewowe 12-odprowadzeniowe EKG wykazujące wyjściowy odstęp QTcF (korekta Fridericii) > 480 ms.
• Historia udaru lub krwotoku śródczaszkowego w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką badanego leku.
• Poważny zabieg chirurgiczny ≤ 4 tygodnie przed pierwszą dawką badanego leku lub planowany w trakcie badania.