Epcoritamabe, Zanubrutinibe e Rituximabe (EZR) para Linfoma Folicular Recidivante ou Refratário R/R FL

Critérios de inclusão:

• Diagnóstico histologicamente confirmado de CD20+ FL (grau 1-3A) (no momento da entrada no estudo) com revisão da amostra de patologia diagnóstica em uma das instituições participantes. Pacientes com transformação histológica atual são excluídos.
• Recebimento de pelo menos uma linha anterior de terapia para FL (com tratamento prévio incluindo um anticorpo monoclonal CD20 e um agente alquilante).
• Doença mensurável, definida como ≥1 lesão nodal mensurável (eixo longo >1,5 cm ou eixo curto >1,0 cm) ou ≥1 lesão extranodal mensurável (eixo longo >1,0 cm) em PET, TC ou ressonância magnética (MRI) . A doença deve ser ávida por FDG com base no PET.

• Atende pelo menos um critério para iniciar o tratamento com base nos critérios modificados do GELF (Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires):

  • Adenopatia sintomática
  • Comprometimento da função orgânica devido ao envolvimento da doença, incluindo citopenias devido ao envolvimento da medula (leucócitos <1,5x109/L; contagem absoluta de neutrófilos [ANC] <1,0x109/L, Hgb <10g/dL; ou plaquetas <100x109/L)
  • Sintomas constitucionais (definidos como febres persistentes >100,4 F, calafrios, suores noturnos intensos ou perda de >10% do peso corporal em um período de 6 meses)

  • Qualquer massa tumoral nodal ou extranodal >7 cm de diâmetro máximo

    -->3 locais nodais de envolvimento >3 cm

  • Sintomas compressivos locais ou risco iminente dos mesmos
  • Esplenomegalia (diâmetro craniocaudal > 16 cm na tomografia computadorizada)
  • Derrame pleural ou peritoneal clinicamente significativo
  • Fase leucêmica (>5x109/L de células malignas circulantes)
  • Progressão rápida e generalizada da doença
  • Infiltração renal
  • Lesões ósseas
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2. (Apêndice A)
• Idade ≥18 anos.

• Função hematológica e orgânica adequada:

  • Contagem absoluta de neutrófilos > 1,0x109/L, a menos que seja devido ao envolvimento da medula por linfoma, caso em que a CAN deve ser >0,5x109/L
  • Plaquetas > 75 x109/L, a menos que seja devido ao envolvimento da medula por linfoma, caso em que as plaquetas devem ser >50 x109/L
  • CrCl estimada (com base em Cockcroft Gault ou MDRD) ≥ 45ml/min ou ≥45ml/min/1,73m2
  • Bilirrubina total < 1,5 X LSN, exceto síndrome de Gilbert, caso em que a bilirrubina direta deve ser < 1,5 x LSN
  • AST/ALT < 2,5 X LSN, a menos que haja envolvimento hepático documentado por linfoma, caso em que AST/ALT deve ser <5 x LSN
• Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.
• Disponibilidade para fornecer uma amostra de tumor pré-tratamento por agulha grossa ou biópsia cirúrgica excisional. Uma nova biópsia é fortemente encorajada, mas uma amostra de arquivo é aceitável se for coletada dentro de 90 dias e sem intervenção de tratamento e as seguintes disposições forem atendidas: 1) disponibilidade de tecido fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) contendo tumor bloco, 2) se o tumor contendo bloco de tecido FFPE não puder ser fornecido na totalidade, devem ser fornecidas seções deste bloco recém-cortadas e montadas em lâminas de vidro com carga positiva. Preferencialmente deverão ser fornecidos 25 slides; caso não seja possível, é necessário um mínimo de 15 slides. Exceções a este critério podem ser feitas com aprovação do Patrocinador-Investigador.

• Disposição para permanecer abstinente1 ou para usar dois métodos contraceptivos eficazes que resultem numa taxa de falha de <1% ao ano desde o rastreio até: (a) pelo menos 3 meses após o pré-tratamento com rituximab, 12 meses após a última dose de epcoritab, ou 3 meses após a última dose de zanubrutinibe, o que for mais longo, se o paciente for do sexo masculino ou (b) até pelo menos 18 meses após o pré-tratamento com rituximabe, 12 meses após a última dose de epcoritabe, ou 3 meses após o última dose de zanubrutinibe, o que for mais longo, se o paciente for mulher. Exemplos de métodos contraceptivos com taxa de falha <1% ao ano incluem:

  • Laqueadura tubária, esterilização masculina, implantes hormonais estabeleceram o uso adequado de contraceptivos hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos de liberação de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre.
  • Alternativamente, dois métodos (por exemplo, dois métodos de barreira, como preservativo e capuz cervical) podem ser combinados para atingir uma taxa de falha <1% ao ano. Os métodos de barreira devem sempre ser complementados com o uso de um espermicida.
  • A verdadeira abstinência é aceitável quando está de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. Em contraste, a abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, de ovulação, sintotérmicos e pós-ovulação) e a abstinência não são métodos contraceptivos aceitáveis.

Critérios de exclusão:

• Serão excluídos pacientes que necessitarem de terapia imunossupressora sistêmica para uma condição médica contínua. Para corticosteróides, os pacientes que recebem uma dose de prednisona> 10 mg por dia (ou equivalente) não serão elegíveis. É permitido um ciclo curto de esteróides (até 14 dias) para paliação dos sintomas relacionados ao linfoma ou para profilaxia (ou seja, alergia ao contraste intravenoso), caso em que os pacientes devem parar de esteróides antes do início do tratamento.
• Pacientes com adenopatia cervical volumosa que comprime as vias aéreas superiores ou pode resultar em compressão significativa das vias aéreas durante um evento de exacerbação tumoral.
• Pacientes que passaram por uma cirurgia de grande porte ou lesão traumática significativa dentro de 4 semanas do início do medicamento do estudo, pacientes que não se recuperaram dos efeitos colaterais de qualquer cirurgia de grande porte (definida como necessidade de anestesia geral).
• Presença de anticorpo contra HCV. Pacientes com presença de anticorpo HCV são elegíveis se o RNA do HCV for indetectável (NOTA: o limite de detecção do RNA do HCV deve ter uma sensibilidade de < 15 UI/mL). Indivíduos que receberam tratamento para HCV com o objetivo de erradicar o vírus e que apresentam RNA de HCV indetectável podem participar sem triagem seriada de RNA de HCV. Outros pacientes podem participar se desejarem realizar monitoramento a cada 3 meses para reativação do HCV.
• Presença de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo central da hepatite B (HBcAb). Pacientes com sorologias positivas para hepatite B com DNA de HBV indetectável (NOTA: o limite de detecção de DNA de HBV deve ter uma sensibilidade de < 20 UI/mL) são permitidos no estudo, mas devem receber terapia antiviral profilática (ou seja, entecavir) e submetidos a monitorização do ADN-HBV de 3 em 3 meses.
• Infecção bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitária ou outra infecção ativa conhecida (excluindo infecções fúngicas do leito ungueal) que requer terapia antimicrobiana no momento da inscrição no estudo ou infecções significativas nas 2 semanas anteriores à primeira dose de epcoritab.

• O indivíduo tem uma infecção ativa conhecida por síndrome respiratória aguda grave por coronavírus 2 (SARS-CoV-2). Se um sujeito apresentar sinais/sintomas sugestivos de infecção por SARS-CoV-2 ou tiver tido exposição recente conhecida a alguém com infecção por SARS-CoV-2, o sujeito deve ter um teste molecular negativo (por exemplo, PCR) ou 2 testes de antígeno negativos resultados com pelo menos 24 horas de intervalo, para descartar infecção por SARS-CoV-2. Os indivíduos que não atendem aos critérios de elegibilidade da infecção por SARS-CoV-2 devem ter falha na triagem e só podem fazer uma nova triagem depois de atenderem aos seguintes critérios de eliminação viral da infecção por SARS-CoV-2:

  • Sem sinais/sintomas sugestivos de infecção ativa por SARS-CoV-2
  • Resultado molecular negativo (por exemplo, PCR) ou 2 resultados negativos de testes de antígeno com pelo menos 24 horas de intervalo
• História prévia de outra doença maligna (exceto câncer de pele não melanoma, câncer cervical ou de mama in situ ou câncer de próstata Gleason 6 tratado com observação), a menos que esteja livre de doença por pelo menos 2 anos.
• Os pacientes não deveriam ter recebido imunização com vacina viva atenuada dentro de uma semana após a entrada no estudo ou durante o período do estudo. É proibida a vacinação com vacinas vivas dentro de 28 dias após a primeira dose do tratamento do estudo.
• Pacientes que apresentem quaisquer condições médicas graves e/ou não controladas ou outras condições que possam afetar sua participação no estudo ou limitar a adesão aos requisitos do estudo.
• Serão excluídos pacientes com qualquer um dos seguintes sintomas atualmente ou nos últimos 6 meses: infarto do miocárdio, síndrome congênita do QT longo, torsade de pointes, angina instável, enxerto de revascularização do miocárdio / artéria periférica, arritmia cardíaca (CTCAE grau 3 ou superior) ou acidente vascular cerebral. História de bloqueio cardíaco Mobitz II de segundo ou terceiro grau sem marca-passo permanente instalado. Hipertensão não controlada, indicada por ≥ 2 medições consecutivas de pressão arterial mostrando pressão arterial sistólica > 170 mm Hg e pressão arterial diastólica > 105 mm Hg na triagem.
• Pacientes com 1) insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association ou fração de ejeção conhecida <45%, 2) IM nos 6 meses anteriores à triagem, 3) angina instável nos 3 meses anteriores à triagem ou 4) história de doença clinicamente significativa arritmias dentro de 6 meses após a triagem (por exemplo, Vtach sustentada, Vfib, torsades de pointes).
• Incapacidade de cumprir as restrições impostas pelo protocolo.
• Pacientes que estão grávidas, amamentando ou que pretendem engravidar durante o estudo.
• Transplante prévio de órgão sólido ou células-tronco alogênicas.
• História de linfo-histiocitose hemofagocítica (LHH) conhecida ou suspeita.
• História de doença autoimune clinicamente significativa, incluindo, mas não se limitando a, miocardite, pneumonite, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain- Síndrome de Barré, esclerose múltipla, vasculite ou glomerulonefrite.
• Pacientes com histórico remoto ou doença autoimune bem controlada que atendam aos critérios acima podem ser elegíveis para inscrição após consulta com o Patrocinador-Investigador.
• Incapacidade de tolerar a terapia com mAb anti-CD20 ou alergia ou intolerância conhecida a qualquer componente ou excipiente do epcoritab.
• Envolvimento conhecido do sistema nervoso central
• Neuropatia > grau 1 (com base na classificação CTCAE)
• Tratamento com terapia CAR-T nos 100 dias anteriores à primeira dose de epcoritab.
• Tratamento com um medicamento experimental nas 4 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo.
• Quimioterapia e outros agentes antineoplásicos não experimentais (exceto mAbs CD20) nas 4 semanas anteriores à primeira dose do tratamento do estudo.
• Participantes que necessitam de varfarina ou outros antagonistas da vitamina K para anticoagulação. Outros anticoagulantes, incluindo anticoagulantes orais diretos (ou seja, apixabana, rivaroxabana) e heparina de baixo peso molecular são permitidas.
• Participantes que, no momento do início do estudo, necessitam de tratamento concomitante com quaisquer medicamentos ou substâncias que sejam fortes indutores do CYP3A. Dado que as listas destes agentes estão em constante mudança, é importante consultar regularmente uma referência médica frequentemente atualizada. Como parte dos procedimentos de inscrição/consentimento informado, o participante será aconselhado sobre o risco de interações com outros agentes e o que fazer se novos medicamentos precisarem ser prescritos ou se o participante estiver considerando um novo medicamento sem receita médica ou produto à base de plantas.
• Incapacidade de engolir cápsulas ou doença que afete significativamente a função gastrointestinal, como síndrome de má absorção.
• História de distúrbio hemorrágico grave, como hemofilia A, hemofilia B, doença de von Willebrand ou história de sangramento espontâneo que requer transfusões de sangue ou outras intervenções médicas. Requer tratamento contínuo com varfarina ou derivados da varfarina.
• Exposição prévia a um inibidor de BTK
• Triagem de ECG de 12 derivações mostrando um QTcF basal (correção de Fridericia) > 480 mseg.
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à primeira dose do medicamento do estudo.
• Cirurgia de grande porte ≤ 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo ou planejada durante o estudo.