Epcoritamab, Zanubrutinib og Rituximab (EZR) for R/R FL residiverende eller refraktært follikulært lymfom

Inkluderingskriterier:

• Histologisk bekreftet diagnose av CD20+ FL (grad 1-3A) (ved prøvestart) med gjennomgang av den diagnostiske patologiprøven ved en av de deltakende institusjonene. Pasienter med nåværende histologisk transformasjon er ekskludert.
• Mottak av minst én tidligere behandlingslinje for FL (med tidligere behandling inkludert både et CD20 monoklonalt antistoff og et alkyleringsmiddel).
• Målbar sykdom, definert som ≥1 målbar nodal lesjon (langakse >1,5 cm eller kort akse >1,0 cm) eller ≥1 målbar ekstranodal lesjon (langakse >1,0 cm) på PET, CT eller magnetisk resonansavbildning (MRI) . Sykdommen bør være FDG-avid basert på PET.

• Oppfyller minst ett kriterium for å starte behandling basert på de modifiserte GELF-kriteriene (Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires):

  • Symptomatisk adenopati
  • Nedsatt organfunksjon på grunn av sykdomsinvolvering, inkludert cytopenier på grunn av marginvolvering (WBC <1,5x109/L; absolutt nøytrofiltall [ANC] <1,0x109/L, Hgb <10g/dL; eller blodplater <100x109/L)
  • Konstitusjonelle symptomer (definert som vedvarende feber >100,4 F, rystende frysninger, gjennomvåt nattesvette eller tap av >10 % av kroppsvekten i løpet av en periode på 6 måneder)

  • Eventuell nodal eller ekstranodal tumormasse >7 cm i maksimal diameter

    -->3 knutepunkter for involvering >3 cm

  • Lokale trykksymptomer eller overhengende risiko for det
  • Splenomegali (kraniokaudal diameter > 16 cm på CT-avbildning)
  • Klinisk signifikant pleural eller peritoneal effusjon
  • Leukemisk fase (>5x109/L sirkulerende ondartede celler)
  • Rask generalisert sykdomsprogresjon
  • Nyreinfiltrasjon
  • Benlesjoner
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-2. (Vedlegg A)
• Alder ≥18 år.

• Tilstrekkelig hematologisk og organfunksjon:

  • Absolutt nøytrofiltall > 1,0x109/L med mindre på grunn av marginvolvering av lymfom, i hvilket tilfelle ANC må være >0,5x109/L
  • Blodplater > 75 x109/L, med mindre på grunn av marginvolvering av lymfom, i så fall må blodplater være >50 x109/L
  • Estimert CrCl (basert på Cockcroft Gault eller MDRD) ≥ 45ml/min eller ≥45ml/min/1,73m2
  • Totalt bilirubin < 1,5 X ULN, med mindre Gilbert syndrom, i så fall må direkte bilirubin være < 1,5 x ULN
  • ASAT/ALT < 2,5 X ULN, med mindre det er dokumentert leverpåvirkning av lymfom, i så fall må ASAT/ALT være <5 x ULN
• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.
• Vilje til å gi en svulstprøve før behandling med kjernenål eller eksisjonskirurgisk biopsi. En ny biopsi oppfordres sterkt, men en arkivprøve er akseptabel hvis den samles inn innen 90 dager og uten inngripende behandling og følgende bestemmelser er oppfylt: 1) tilgjengelighet av et tumorholdig formalinfiksert, parafininnstøpt (FFPE) vev blokk, 2) hvis svulsten som inneholder FFPE-vevsblokk ikke kan gis totalt, bør seksjoner fra denne blokken leveres som er nyklippet og montert på positivt ladede glassplater. Det bør fortrinnsvis leveres 25 lysbilder; hvis det ikke er mulig, kreves det minimum 15 lysbilder. Unntak fra dette kriteriet kan gjøres med godkjenning av sponsoretterforskeren.

• Vilje til å forbli avholdende1 eller bruke to effektive prevensjonsmetoder som resulterer i en feilrate på <1 % per år fra screening til: (a) minst 3 måneder etter forbehandling med rituximab, 12 måneder etter siste dose epcoritamab, eller 3 måneder etter siste dose av zanubrutinib, avhengig av hva som er lengst, hvis pasienten er en mann eller (b) til minst 18 måneder etter forbehandling med rituximab, 12 måneder etter siste dose epcoritamab, eller 3 måneder etter at siste dose av zanubrutinib, avhengig av hva som er lengst, hvis pasienten er en kvinne. Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på <1 % per år inkluderer:

  • Tuballigering, mannlig sterilisering, hormonimplantater, etablerte riktig bruk av hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter.
  • Alternativt kan to metoder (f.eks. to barrieremetoder som kondom og cervikalhette) kombineres for å oppnå en feilrate på <1 % per år. Barrieremetoder må alltid suppleres med bruk av sæddrepende middel.
  • Ekte avholdenhet er akseptabelt når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til faget. I motsetning til dette er periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske, etter eggløsningsmetoder) og abstinenser ikke akseptable prevensjonsmetoder.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter som trenger systemisk immunsuppressiv behandling for en pågående medisinsk tilstand vil bli ekskludert. For kortikosteroider vil ikke pasienter som får en prednisondose på >10 mg daglig (eller tilsvarende) være kvalifisert. En kort kur med steroider (opptil 14 dager) for lymfomrelatert symptomlindring eller for profylakse (dvs. IV-kontrastallergi) er tillatt, i så fall bør pasienter være fri for steroider før behandlingsstart.
• Pasienter med voluminøs adenopati i livmorhalsen som komprimerer de øvre luftveiene eller kan resultere i betydelig luftveiskompresjon under en svulstoppblussing.
• Pasienter som har hatt en større operasjon eller betydelig traumatisk skade innen 4 uker etter oppstart av studiemedikamentet, pasienter som ikke har kommet seg etter bivirkningene av noen større operasjon (definert som å kreve generell anestesi).
• Tilstedeværelse av HCV-antistoff. Pasienter med tilstedeværelse av HCV-antistoff er kvalifisert hvis HCV-RNA ikke kan påvises (MERK: deteksjonsgrensen for HCV-RNA må ha en sensitivitet på < 15 IE/mL). Personer som mottok behandling for HCV som var ment å utrydde viruset og som har et upåviselig HCV-RNA, kan delta uten seriell HCV-RNA-screening. Andre pasienter kan delta hvis de er villige til å gjennomgå overvåking hver 3. måned for HCV-reaktivering.
• Tilstedeværelse av hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb). Pasienter med positive hepatitt B-serologier med ikke-detekterbart HBV-DNA (MERK: deteksjonsgrensen for HBV-DNA må ha en sensitivitet på < 20 IE/mL) er tillatt i forsøket, men bør motta profylaktisk antiviral terapi (dvs. entecavir) og gjennomgår hver tredje måned HBV DNA-overvåking.
• Kjent aktiv bakteriell, viral, sopp-, mykobakteriell, parasittisk eller annen infeksjon (unntatt soppinfeksjoner i neglesenger) som krever antimikrobiell behandling ved forsøksregistrering eller betydelige infeksjoner innen 2 uker før første dose epcoritamab.

• Personen har en kjent aktiv alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infeksjon. Hvis en person har tegn/symptomer som tyder på SARS-CoV-2-infeksjon eller nylig har vært utsatt for noen med SARS-CoV-2-infeksjon, må forsøkspersonen ha en negativ molekylær (f.eks. PCR) test, eller 2 negativ antigentest resultater med minst 24 timers mellomrom, for å utelukke SARS-CoV-2-infeksjon. Forsøkspersoner som ikke oppfyller kvalifikasjonskriteriene for SARS-CoV-2-infeksjon, må ikke undersøkes og kan bare screenes på nytt etter at de oppfyller følgende kriterier for SARS-CoV-2-infeksjonsvirusclearance:

  • Ingen tegn/symptomer som tyder på aktiv SARS-CoV-2-infeksjon
  • Negativt molekylært (f.eks. PCR) resultat eller 2 negative antigentestresultater med minst 24 timers mellomrom
• Tidligere historie med annen malignitet (bortsett fra ikke-melanom hudkreft, in situ livmorhalskreft eller brystkreft, eller Gleason 6 prostatakreft behandlet med observasjon) med mindre sykdomsfri i minst 2 år.
• Pasienter skal ikke ha fått immunisering med svekket levende vaksine innen én uke etter påbegynt av studien eller i løpet av studieperioden. Vaksinasjon med levende vaksiner innen 28 dager etter første dose av studiebehandlingen er forbudt.
• Pasienter som har alvorlige og/eller ukontrollerte medisinske tilstander eller andre tilstander som kan påvirke deres deltakelse i studien eller begrense overholdelse av studiekravene.
• Pasienter med ett av følgende på eller i løpet av de siste 6 månedene vil bli ekskludert: hjerteinfarkt, medfødt langt QT-syndrom, torsade de pointes, ustabil angina, koronar/perifer arterie-bypassgraft, hjertearytmi (CTCAE grad 3 eller høyere) eller cerebrovaskulær ulykke. Historie om Mobitz II andregrads eller tredjegrads hjerteblokk uten permanent pacemaker på plass. Ukontrollert hypertensjon som indikert ved ≥ 2 påfølgende blodtrykksmålinger som viser systolisk blodtrykk > 170 mm Hg og diastolisk blodtrykk > 105 mm Hg ved screening.
• Pasienter med 1) New York Heart Association klasse III eller IV hjertesvikt eller kjent ejeksjonsfraksjon på <45 %, 2) MI innen 6 måneder før screening, 3) ustabil angina innen 3 måneder før screening, eller 4) historie med klinisk signifikant arytmier innen 6 måneder etter screening (f.eks. vedvarende Vtach, Vfib, torsades de pointes).
• Manglende evne til å overholde protokollpålagte begrensninger.
• Pasienter som er gravide, ammer eller har til hensikt å bli gravide under studien.
• Tidligere solid organ- eller allogen stamcelletransplantasjon.
• Anamnese med kjent eller mistenkt hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH).
• Anamnese med klinisk signifikant autoimmun sykdom, inkludert, men ikke begrenset til, myokarditt, pneumonitt, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Gujöulomatgeners syndrom, Gujöulomatgener syndrom Barré syndrom, multippel sklerose, vaskulitt eller glomerulonefritt.
• Pasienter med en ekstern historie med, eller godt kontrollert, autoimmun sykdom som oppfyller kriteriene ovenfor kan være kvalifisert til å registrere seg etter konsultasjon med sponsor-etterforskeren.
• Manglende evne til å tolerere anti-CD20 mAb-terapi eller kjent allergi eller intoleranse mot noen komponent eller hjelpestoff av epcoritamab.
• Kjent involvering av sentralnervesystemet
• Nevropati > grad 1 (basert på CTCAE-gradering)
• Behandling med CAR-T-behandling innen 100 dager før første dose epcoritamab.
• Behandling med et forsøkslegemiddel innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen.
• Kjemoterapi og andre ikke-undersøkende antineoplastiske midler (unntatt CD20 mAbs) innen 4 uker før den første dosen av studiebehandlingen.
• Deltakere som trenger warfarin eller andre vitamin K-antagonister for antikoagulasjon. Andre antikoagulantia inkludert direkte orale antikoagulantia (dvs. apixaban, rivaroxaban) og lavmolekylært heparin er tillatt.
• Deltakere som på tidspunktet for studiestart er kjent for å kreve samtidig behandling med medisiner eller stoffer som er sterke CYP3A-induktorer. Fordi listene over disse midlene er i stadig endring, er det viktig å regelmessig konsultere en ofte oppdatert medisinsk referanse. Som en del av prosedyrene for påmelding/informert samtykke vil deltakeren bli informert om risikoen for interaksjoner med andre midler, og hva de skal gjøre hvis nye medisiner må forskrives eller hvis deltakeren vurderer et nytt reseptfritt legemiddel eller urteprodukt.
• Ute av stand til å svelge kapsler eller sykdom som signifikant påvirker gastrointestinal funksjon, slik som malabsorpsjonssyndrom.
• Anamnese med alvorlig blødningsforstyrrelse som hemofili A, hemofili B, von Willebrands sykdom, eller historie med spontan blødning som krever blodoverføring eller andre medisinske inngrep. Krever kontinuerlig behandling med warfarin eller warfarinderivater.
• Tidligere eksponering for en BTK-hemmer
• Screening av 12-avlednings-EKG som viser en baseline QTcF (Fridericias korreksjon) > 480 msek.
• Anamnese med hjerneslag eller intrakraniell blødning innen 6 måneder før første dose av studiemedikamentet.
• Større operasjon ≤ 4 uker før første dose av studiebehandlingen eller planlagt under studien.