Epcoritamab, Zanubrutinib en Rituximab (EZR) voor R/R FL recidiverend of refractair folliculair lymfoom

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigde diagnose van CD20+ FL (graad 1-3A) (op het moment van deelname aan de studie) met beoordeling van het diagnostische pathologiemonster bij een van de deelnemende instellingen. Patiënten met een huidige histologische transformatie zijn uitgesloten.
• Ontvangst van ten minste één eerdere therapielijn voor FL (waarbij een eerdere behandeling zowel een CD20-monoklonaal antilichaam als een alkyleringsmiddel omvatte).
• Meetbare ziekte, gedefinieerd als ≥1 meetbare laesie in de knooppunten (lange as >1,5 cm of korte as >1,0 cm) of ≥1 meetbare laesie buiten de knooppunten (lange as >1,0 cm) op PET, CT of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) . Ziekte moet FDG-avid zijn op basis van PET.

• Voldoet aan ten minste één criterium om de behandeling te starten op basis van de aangepaste GELF-criteria (Groupe d'Etude des Lymphomas Folliculaires):

  • Symptomatische adenopathie
  • Verminderde orgaanfunctie als gevolg van betrokkenheid van de ziekte, waaronder cytopenieën als gevolg van betrokkenheid van het beenmerg (WBC <1,5x109/l; absoluut aantal neutrofielen [ANC] <1,0x109/l, Hgb <10 g/dl; of bloedplaatjes <100x109/l)
  • Constitutionele symptomen (gedefinieerd als aanhoudende koorts >100,4 F, koude rillingen, doordrenkt nachtelijk zweten of verlies van >10% van het lichaamsgewicht binnen een periode van 6 maanden)

  • Elke nodale of extranodale tumormassa met een maximale diameter groter dan 7 cm

    -->3 knooppunten met betrokkenheid >3 cm

  • Lokale compressiesymptomen of een dreigend risico daarop
  • Splenomegalie (craniocaudale diameter > 16 cm op CT-beeldvorming)
  • Klinisch significante pleurale of peritoneale effusie
  • Leukemische fase (>5x109/l circulerende kwaadaardige cellen)
  • Snelle gegeneraliseerde ziekteprogressie
  • Nierinfiltratie
  • Botlaesies
• Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0-2. (Bijlage A)
• Leeftijd ≥18 jaar.

• Adequate hematologische en orgaanfunctie:

  • Absoluut aantal neutrofielen > 1,0x109/l tenzij als gevolg van betrokkenheid van het beenmerg door lymfoom, in welk geval ANC >0,5x109/l moet zijn
  • Bloedplaatjes > 75 x109/l, tenzij als gevolg van beenmergbetrokkenheid door lymfoom, in welk geval de bloedplaatjes >50 x109/l moeten zijn
  • Geschatte CrCl (gebaseerd op Cockcroft Gault of MDRD) ≥ 45 ml/min of ≥ 45 ml/min/1,73 m2
  • Totaal bilirubine < 1,5 x ULN, tenzij het Gilbert-syndroom, in welk geval het directe bilirubine < 1,5 x ULN moet zijn
  • ASAT/ALAT < 2,5 x ULN, tenzij gedocumenteerde betrokkenheid van de lever door lymfoom, in welk geval ASAT/ALAT <5 x ULN moet zijn
• Vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerde toestemmingsdocument te begrijpen en de bereidheid om dit te ondertekenen.
• Bereidheid om voorafgaand aan de behandeling een tumormonster af te nemen via een kernnaald of chirurgische excisiebiopsie. Een nieuwe biopsie wordt sterk aangemoedigd, maar een archiefmonster is acceptabel als het binnen 90 dagen en zonder tussenliggende behandeling wordt afgenomen en aan de volgende voorwaarden wordt voldaan: 1) beschikbaarheid van een tumorbevattend, in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) weefsel blok, 2) als het tumorbevattende FFPE-weefselblok niet in zijn geheel kan worden geleverd, moeten coupes uit dit blok worden verstrekt die vers zijn gesneden en op positief geladen objectglaasjes zijn gemonteerd. Bij voorkeur worden er 25 objectglaasjes voorzien; Indien dit niet mogelijk is, zijn minimaal 15 dia's vereist. Uitzonderingen op dit criterium kunnen worden gemaakt met goedkeuring van de sponsor-onderzoeker.

• Bereidheid om onthouding te blijven1 of om twee effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken die resulteren in een faalpercentage van <1% per jaar vanaf de screening tot: (a) ten minste 3 maanden na de voorbehandeling met rituximab, 12 maanden na de laatste dosis epcoritamab, of 3 maanden na de laatste dosis zanubrutinib, afhankelijk van wat langer is, als de patiënt een man is, of (b) tot ten minste 18 maanden na de voorbehandeling met rituximab, 12 maanden na de laatste dosis epcoritamab, of 3 maanden na de laatste dosis zanubrutinib, welke van de twee langer is, als de patiënt een vrouw is. Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van <1% per jaar zijn:

  • Afbinden van de eileiders, sterilisatie bij mannen, hormonale implantaten, het juiste gebruik van hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, spiraaltjes die hormonen afgeven en koperen spiraaltjes.
  • Als alternatief kunnen twee methoden (bijvoorbeeld twee barrièremethoden zoals een condoom en een pessarium) worden gecombineerd om een ​​faalpercentage van <1% per jaar te bereiken. Barrièremethoden moeten altijd worden aangevuld met het gebruik van een zaaddodend middel.
  • Echte onthouding is acceptabel als dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de persoon. Daarentegen zijn periodieke onthouding (bijvoorbeeld kalender-, ovulatie-, symptothermale, post-ovulatiemethoden) en onthouding geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die systemische immunosuppressieve therapie nodig hebben vanwege een aanhoudende medische aandoening, worden uitgesloten. Voor corticosteroïden komen patiënten die een prednisondosis van >10 mg per dag (of equivalent) krijgen, niet in aanmerking. Een korte kuur met steroïden (tot 14 dagen) voor lymfoomgerelateerde symptoompalliatie of voor profylaxe (d.w.z. IV-contrastallergie) is toegestaan, in welk geval patiënten geen steroïden meer mogen gebruiken voordat de behandeling start.
• Patiënten met omvangrijke cervicale adenopathie die de bovenste luchtwegen samendrukt of kan resulteren in aanzienlijke luchtwegcompressie tijdens een opflakkering van de tumor.
• Patiënten die binnen 4 weken na aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel een grote operatie of aanzienlijk traumatisch letsel hebben ondergaan, patiënten die niet hersteld zijn van de bijwerkingen van een grote operatie (gedefinieerd als algemene anesthesie vereist).
• Aanwezigheid van HCV-antilichaam. Patiënten met de aanwezigheid van HCV-antilichamen komen in aanmerking als HCV-RNA niet detecteerbaar is (LET OP: de detectielimiet voor HCV-RNA moet een gevoeligheid hebben van < 15 IE/ml). Proefpersonen die een behandeling voor HCV hebben gekregen die bedoeld was om het virus uit te roeien en die een niet-detecteerbaar HCV-RNA hebben, mogen deelnemen zonder seriële HCV-RNA-screening. Andere patiënten kunnen deelnemen als zij bereid zijn elke drie maanden een controle op HCV-reactivatie te ondergaan.
• Aanwezigheid van hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb). Patiënten met positieve hepatitis B-serologie met niet-detecteerbaar HBV-DNA (LET OP: de detectielimiet voor HBV-DNA moet een gevoeligheid hebben van < 20 IE/ml) zijn toegestaan ​​in het onderzoek, maar moeten profylactische antivirale therapie krijgen (d.w.z. entecavir) en elke 3 maanden een HBV-DNA-monitoring ondergaan.
• Bekende actieve bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële, parasitaire of andere infectie (uitgezonderd schimmelinfecties van de nagelbedden) die antimicrobiële therapie vereisen bij deelname aan het onderzoek, of significante infecties binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis epcoritamab.

• De proefpersoon heeft een bekende actieve ernstige infectie met het acute respiratoire syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Als een proefpersoon tekenen/symptomen heeft die wijzen op een SARS-CoV-2-infectie of recentelijk is blootgesteld aan iemand met een SARS-CoV-2-infectie, moet de proefpersoon een negatieve moleculaire (bijv. PCR) test ondergaan, of 2 negatieve antigeentests. resultaten met een tussenpoos van minimaal 24 uur, om een ​​SARS-CoV-2-infectie uit te sluiten. Bij proefpersonen die niet voldoen aan de criteria om in aanmerking te komen voor een SARS-CoV-2-infectie, moet de screening zijn mislukt en mogen ze pas opnieuw worden gescreend nadat ze aan de volgende criteria voor de virale klaring van een SARS-CoV-2-infectie voldoen:

  • Geen tekenen/symptomen die wijzen op een actieve SARS-CoV-2-infectie
  • Negatief moleculair (bijv. PCR) resultaat of 2 negatieve antigeentestresultaten met een tussenpoos van minimaal 24 uur
• Voorgeschiedenis van een andere maligniteit (behalve niet-melanome huidkanker, in situ baarmoederhals- of borstkanker, of Gleason 6-prostaatkanker behandeld met observatie), tenzij ziektevrij gedurende ten minste 2 jaar.
• Patiënten mogen niet binnen één week na aanvang van het onderzoek of tijdens de onderzoeksperiode geïmmuniseerd zijn met een verzwakt levend vaccin. Vaccinatie met levende vaccins binnen 28 dagen na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling is verboden.
• Patiënten met ernstige en/of ongecontroleerde medische aandoeningen of andere aandoeningen die hun deelname aan het onderzoek kunnen beïnvloeden of de naleving van de onderzoeksvereisten kunnen beperken.
• Patiënten met een van de volgende aandoeningen die momenteel op of in de voorgaande 6 maanden aanwezig zijn, worden uitgesloten: myocardinfarct, congenitaal lang QT-syndroom, torsade de pointes, instabiele angina, coronaire/perifere arterie-bypass-transplantaat, hartritmestoornissen (CTCAE-graad 3 of hoger) of een cerebrovasculair accident. Geschiedenis van Mobitz II tweedegraads of derdegraads hartblok zonder permanente pacemaker. Ongecontroleerde hypertensie zoals aangegeven door ≥ 2 opeenvolgende bloeddrukmetingen waaruit blijkt dat de systolische bloeddruk > 170 mm Hg en de diastolische bloeddruk > 105 mm Hg zijn tijdens de screening.
• Patiënten met 1) New York Heart Association klasse III of IV hartfalen of een bekende ejectiefractie van <45%, 2) MI binnen 6 maanden vóór screening, 3) instabiele angina binnen 3 maanden vóór screening, of 4) voorgeschiedenis van klinisch significante aritmieën binnen 6 maanden na screening (bijv. aanhoudende Vtach, Vfib, torsades de pointes).
• Onvermogen om te voldoen aan door het protocol opgelegde beperkingen.
• Patiënten die zwanger zijn, borstvoeding geven of van plan zijn zwanger te worden tijdens het onderzoek.
• Voorafgaande orgaantransplantatie of allogene stamceltransplantatie.
• Voorgeschiedenis van bekende of vermoedelijke hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH).
• Voorgeschiedenis van klinisch significante auto-immuunziekte, waaronder maar niet beperkt tot myocarditis, pneumonitis, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, Guillain- Barré-syndroom, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van een auto-immuunziekte of een goed gecontroleerde auto-immuunziekte die aan bovenstaande criteria voldoen, kunnen in aanmerking komen voor inschrijving na overleg met de sponsor-onderzoeker.
• Onvermogen om anti-CD20 mAb-therapie te verdragen of bekende allergie of intolerantie voor een van de bestanddelen of hulpstoffen van epcoritamab.
• Bekende betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel
• Neuropathie > graad 1 (gebaseerd op CTCAE-beoordeling)
• Behandeling met CAR-T-therapie binnen 100 dagen voorafgaand aan de eerste dosis epcoritamab.
• Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Chemotherapie en andere niet-onderzoeksantineoplastische middelen (behalve CD20 mAbs) binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Deelnemers die warfarine of andere vitamine K-antagonisten nodig hebben voor antistolling. Andere anticoagulantia, waaronder directe orale anticoagulantia (bijv. apixaban, rivaroxaban) en heparine met een laag molecuulgewicht zijn toegestaan.
• Deelnemers van wie op het moment van deelname aan het onderzoek bekend is dat ze gelijktijdige behandeling nodig hebben met medicijnen of stoffen die sterke CYP3A-inductoren zijn. Omdat de lijsten van deze middelen voortdurend veranderen, is het belangrijk om regelmatig een regelmatig bijgewerkte medische referentie te raadplegen. Als onderdeel van de inschrijvings-/geïnformeerde toestemmingsprocedures krijgt de deelnemer advies over het risico van interacties met andere middelen, en wat hij moet doen als er nieuwe medicijnen moeten worden voorgeschreven of als de deelnemer een nieuw vrij verkrijgbaar geneesmiddel overweegt of kruidenproduct.
• Niet in staat om capsules door te slikken of ziekte die de gastro-intestinale functie aanzienlijk beïnvloedt, zoals malabsorptiesyndroom.
• Voorgeschiedenis van ernstige bloedingsstoornissen zoals hemofilie A, hemofilie B, de ziekte van von Willebrand of een voorgeschiedenis van spontane bloedingen waarvoor bloedtransfusies of andere medische interventies nodig zijn. Vereist een voortdurende behandeling met warfarine of warfarinederivaten.
• Eerdere blootstelling aan een BTK-remmer
• Screening van een 12-afleidingen-ECG met een baseline-QTcF (Fridericia-correctie) > 480 msec.
• Voorgeschiedenis van een beroerte of intracraniale bloeding binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
• Grote operatie ≤ 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of gepland tijdens het onderzoek.