Epcoritamab、Zanubrutinib 和 Rituximab (EZR) 治疗 R/R FL 复发或难治性滤泡性淋巴瘤

纳入标准：

• 通过在参与机构之一审查诊断病理标本，组织学确诊为 CD20+ FL（1-3A 级）（在试验开始时）。 目前有组织学转化的患者被排除在外。
• 接受过至少一种先前的 FL 治疗（先前的治疗包括 CD20 单克隆抗体和烷化剂）。
• 可测量的疾病，定义为 PET、CT 或磁共振成像 (MRI) 上≥1 个可测量的结节病灶（长轴 >1.5 cm 或短轴 >1.0 cm）或 ≥1 个可测量的结外病灶（长轴 >1.0 cm） 。 根据 PET，疾病应该是 FDG 强烈的。

• 根据修改后的 GELF（毛囊淋巴瘤研究组）标准，满足至少一项开始治疗的标准：

  • 症状性腺病
  • 由于疾病受累导致的器官功能损害，包括由于骨髓受累导致的血细胞减少（WBC <1.5x109/L；绝对中性粒细胞计数 [ANC] <1.0x109/L，Hgb <10g/dL；或血小板 <100x109/L）
  • 全身症状（定义为持续发烧>100.4 F、发冷、盗汗或 6 个月内体重减轻 >10%）

  • 任何最大直径 >7 cm 的结节或结外肿瘤块

    -->3 个淋巴结受累部位 >3 cm

  • 局部压迫症状或其迫在眉睫的风险
  • 脾肿大（CT 成像上颅尾直径 > 16 厘米）
  • 有临床意义的胸腔或腹腔积液
  • 白血病期（>5x109/L循环恶性细胞）
  • 全身疾病快速进展
  • 肾脏浸润
  • 骨病变
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0-2。 （附录A）
• 年龄≥18岁。

• 足够的血液学和器官功能：

  • 绝对中性粒细胞计数 > 1.0x109/L，除非由于淋巴瘤累及骨髓，在这种情况下 ANC 必须 >0.5x109/L
  • 血小板 > 75 x109/L，除非由于淋巴瘤累及骨髓，在这种情况下血小板必须 >50 x109/L
  • 估计 CrCl（基于 Cockcroft Gault 或 MDRD）≥ 45ml/min 或 ≥45ml/min/1.73m2
  • 总胆红素 < 1.5 X ULN，除非吉尔伯特综合征，在这种情况下直接胆红素必须 < 1.5 x ULN
  • AST/ALT < 2.5 X ULN，除非记录有淋巴瘤累及肝脏，在这种情况下 AST/ALT 必须 < 5 x ULN
• 能够理解并愿意签署书面知情同意文件。
• 愿意通过空心针或切除手术活检提供治疗前肿瘤样本。 强烈鼓励进行新鲜活检，但如果在 90 天内收集且未经干预治疗且满足以下规定，则存档样本是可接受的： 1) 可获得含有肿瘤的福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 组织块，2) 如果不能提供全部含有 FFPE 组织块的肿瘤，则应提供该块的切片，将其新鲜切割并安装在带正电的载玻片上。 最好提供25张幻灯片；如果不可能，至少需要 15 张幻灯片。 经申办者-研究者批准，可以对该标准进行例外处理。

• 愿意保持禁欲1或使用两种有效的避孕方法，从筛查起每年失败率<1%，直到： (a) 使用利妥昔单抗预处理后至少 3 个月，最后一次服用 epcoritamab 后 12 个月，或 最后一次服用 zanubrutinib 后 3 个月，以较长者为准，如果患者是男性，或 (b) 直到使用 rituximab 预处理后至少 18 个月、最后一次服用 epcoritamab 后 12 个月、或最后一次服用 epcoritamab 后 3 个月如果患者是女性，则为 zanubrutinib 的最后一剂，以较长者为准。 每年失败率 <1% 的避孕方法示例包括：

  • 输卵管结扎、男性绝育、激素植入、建立抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和铜宫内节育器的正确使用。
  • 或者，可以结合使用两种方法（例如，两种屏障方法，例如避孕套和宫颈帽），以实现每年 <1% 的失败率。 屏障方法必须始终辅以杀精剂的使用。
  • 当真正的禁欲符合受试者偏好和通常的生活方式时，这是可以接受的。 相反，周期性禁欲（例如日历、排卵、症状体温、排卵后方法）和戒断不是可接受的避孕方法。

排除标准：

• 因持续健康状况需要全身免疫抑制治疗的患者将被排除在外。 对于皮质类固醇，每天接受泼尼松剂量 >10 毫克（或同等剂量）的患者不符合资格。 允许使用短期类固醇（最多 14 天）来缓解淋巴瘤相关症状或预防（即静脉注射对比剂过敏），在这种情况下，患者应在治疗开始前停止使用类固醇。
• 患有巨大颈部腺病的患者会压迫上呼吸道或在肿瘤发作期间可能导致严重的气道压迫。
• 开始研究药物后4周内接受过大手术或严重外伤的患者，尚未从任何大手术的副作用中恢复的患者（定义为需要全身麻醉）。
• HCV 抗体的存在。 如果检测不到 HCV RNA，则存在 HCV 抗体的患者符合资格（注意：HCV RNA 的检测限必须具有 < 15 IU/mL 的灵敏度）。 接受旨在根除病毒的 HCV 治疗且 HCV RNA 检测不到的受试者可以参加，无需进行系列 HCV RNA 筛查。 其他患者如果愿意每 3 个月接受一次 HCV 再激活监测，也可以参加。
• 存在乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 或乙型肝炎核心抗体 (HBcAb)。 乙型肝炎血清学阳性且 HBV DNA 检测不到的患者（注意：HBV DNA 的检测限必须具有 < 20 IU/mL 的灵敏度）允许参加试验，但应接受预防性抗病毒治疗（即， 恩替卡韦）并每 3 个月进行一次 HBV DNA 监测。
• 已知的活动性细菌、病毒、真菌、分枝杆菌、寄生虫或其他感染（不包括甲床的真菌感染）在试验入组时需要抗菌治疗，或在首次服用 epcoritamab 前 2 周内出现明显感染。

• 已知受试者患有活动性严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 感染。 如果受试者有提示 SARS-CoV-2 感染的体征/症状，或者最近已知接触过 SARS-CoV-2 感染者，则该受试者的分子（例如 PCR）测试或 2 项抗原测试必须呈阴性结果至少相隔 24 小时，以排除 SARS-CoV-2 感染。 不符合 SARS-CoV-2 感染资格标准的受试者必须筛查失败，只有在满足以下 SARS-CoV-2 感染病毒清除标准后才能重新筛查：

  • 没有迹象/症状提示活动性 SARS-CoV-2 感染
  • 阴性分子（例如 PCR）结果或至少相隔 24 小时的 2 次阴性抗原检测结果
• 既往有其他恶性肿瘤病史（非黑色素瘤皮肤癌、原位宫颈癌或乳腺癌或通过观察控制的格里森 6 型前列腺癌除外），除非至少 2 年无病史。
• 患者在进入研究后一周内或研究期间不应接受减毒活疫苗的免疫接种。 禁止在第一剂研究治疗后 28 天内接种活疫苗。
• 患有任何严重和/或不受控制的医疗状况或其他可能影响其参与研究或限制遵守研究要求的状况的患者。
• 目前或过去 6 个月内患有以下任何一项的患者将被排除：心肌梗死、先天性长 QT 综合征、尖端扭转型室性心动过速、不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉搭桥术、心律失常（CTCAE 3 级或以上） ，或脑血管意外。 未安装永久起搏器的 Mobitz II 二度或三度心脏传导阻滞病史。 ≥ 2 次连续血压测量显示筛查时收缩压 > 170 mm Hg 和舒张压 > 105 mm Hg 表明未受控制的高血压。
• 患者患有 1) 纽约心脏协会 III 级或 IV 级心力衰竭或已知射血分数 <45%，2) 筛选前 6 个月内发生 MI，3) 筛选前 3 个月内不稳定心绞痛，或 4) 有临床意义的病史筛查后 6 个月内出现心律失常（例如持续性室速、室颤、尖端扭转型室性心动过速）。
• 无法遵守协议规定的限制。
• 研究期间怀孕、哺乳或打算怀孕的患者。
• 先前的实体器官或同种异体干细胞移植。
• 已知或疑似噬血细胞性淋巴组织细胞增多症 (HLH) 病史。
• 有临床意义的自身免疫性疾病史，包括但不限于心肌炎、肺炎、重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴雷综合征、多发性硬化症、血管炎或肾小球肾炎。
• 符合上述标准的具有远期病史或控制良好的自身免疫性疾病的患者在与申办者-研究者协商后可能有资格入组。
• 无法耐受抗 CD20 mAb 治疗或已知对 epcoritamab 的任何成分或赋形剂过敏或不耐受。
• 已知中枢神经系统受累
• 神经病变 > 1 级（基于 CTCAE 分级）
• 在首次服用 epcoritamab 之前 100 天内接受 CAR-T 疗法治疗。
• 在第一剂研究治疗前 4 周内使用研究药物进行治疗。
• 在第一剂研究治疗前 4 周内接受化疗和其他非研究性抗肿瘤药物（CD20 mAb 除外）。
• 需要华法林或其他维生素 K 拮抗剂进行抗凝的参与者。 其他抗凝剂包括直接口服抗凝剂（即 允许使用阿哌沙班、利伐沙班）和低分子量肝素。
• 在研究开始时已知需要使用任何强 CYP3A 诱导剂的药物或物质进行伴随治疗的参与者。 由于这些药物的列表不断变化，因此定期查阅经常更新的医学参考资料非常重要。 作为登记/知情同意程序的一部分，参与者将被告知与其他药物相互作用的风险，以及如果需要开新药或参与者正在考虑新的非处方药或草药产品。
• 无法吞咽胶囊或患有严重影响胃肠功能的疾病，例如吸收不良综合征。
• 严重出血性疾病史，例如血友病 A、血友病 B、冯·维勒布兰德病，或需要输血或其他医疗干预的自发性出血史。 需要持续使用华法林或华法林衍生物治疗。
• 既往接触过 BTK 抑制剂
• 筛查 12 导联心电图显示基线 QTcF（弗里德里西亚校正）> 480 毫秒。
• 首次服用研究药物前 6 个月内有中风或颅内出血史。
• 大手术 ≤ 第一次研究治疗剂量前 4 周或在研究期间计划进行的手术。