Epcoritamab, Zanubrutinib a Rituximab (EZR) pro R/R FL recidivující nebo refrakterní folikulární lymfom

Kritéria zahrnutí:

• Histologicky potvrzená diagnóza CD20+ FL (stupeň 1-3A) (v době vstupu do studie) s revizí diagnostického patologického vzorku v jedné ze zúčastněných institucí. Pacienti s aktuální histologickou transformací jsou vyloučeni.
• Příjem alespoň jedné předchozí linie terapie FL (s předchozí léčbou zahrnující jak CD20 monoklonální protilátku, tak alkylační činidlo).
• Měřitelné onemocnění, definované jako ≥1 měřitelná léze uzlin (dlouhá osa >1,5 cm nebo krátká osa >1,0 cm) nebo ≥1 měřitelná extranodální léze (dlouhá osa >1,0 cm) na PET, CT nebo magnetické rezonanci (MRI) . Onemocnění by mělo být FDG-avidní na základě PET.

• Splňuje alespoň jedno kritérium pro zahájení léčby na základě modifikovaných kritérií GELF (Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires):

  • Symptomatická adenopatie
  • Porucha orgánových funkcí v důsledku postižení onemocněním, včetně cytopenií v důsledku postižení kostní dřeně (WBC <1,5x109/l; absolutní počet neutrofilů [ANC] <1,0x109/l, Hgb <10g/dl; nebo krevní destičky <100x109/l)
  • Konstituční příznaky (definované jako přetrvávající horečky > 100,4 F, třesavka, noční pocení nebo ztráta > 10 % tělesné hmotnosti během 6 měsíců)

  • Jakýkoli uzlový nebo extranodální nádor s maximálním průměrem > 7 cm

    -->3 uzlinová místa postižení >3 cm

  • Místní kompresivní příznaky nebo jejich bezprostřední riziko
  • Splenomegalie (kraniokaudální průměr > 16 cm na CT zobrazení)
  • Klinicky významný pleurální nebo peritoneální výpotek
  • Leukemická fáze (>5x109/l cirkulujících maligních buněk)
  • Rychlá generalizovaná progrese onemocnění
  • Renální infiltrace
  • Kostní léze
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2. (Příloha A)
• Věk ≥18 let.

• Přiměřená hematologická a orgánová funkce:

  • Absolutní počet neutrofilů > 1,0 x 109/l, pokud není způsoben postižením kostní dřeně lymfomem, v takovém případě musí být ANC > 0,5 x 109/l
  • Počet krevních destiček > 75 x 109/l, pokud není způsoben postižením dřeně lymfomem, v takovém případě musí být počet krevních destiček > 50 x 109/l
  • Odhadovaný CrCl (na základě Cockcroft Gault nebo MDRD) ≥ 45 ml/min nebo ≥ 45 ml/min/1,73 m2
  • Celkový bilirubin < 1,5 x ULN, s výjimkou Gilbertova syndromu, v takovém případě musí být přímý bilirubin < 1,5 x ULN
  • AST/ALT < 2,5 x ULN, pokud není dokumentováno postižení jater lymfomem, v takovém případě musí být AST/ALT < 5 x ULN
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.
• Ochota poskytnout vzorek nádoru před léčbou jádrovou jehlou nebo excizní chirurgickou biopsií. Důrazně se doporučuje čerstvá biopsie, ale archivní vzorek je přijatelný, pokud je odebrán do 90 dnů a bez intervenující léčby a jsou splněna následující ustanovení: 1) dostupnost tkáně obsahující nádor, fixované ve formalínu, zalité v parafínu (FFPE) blok, 2) pokud nádor obsahující tkáňový blok FFPE nelze poskytnout jako celek, měly by být poskytnuty řezy z tohoto bloku, které jsou čerstvě nařezány a upevněny na pozitivně nabitá sklíčka. Přednostně by mělo být poskytnuto 25 sklíček; pokud to není možné, je vyžadováno minimálně 15 snímků. Výjimky z tohoto kritéria mohou být učiněny se souhlasem sponzora-vyšetřovatele.

• ochota zůstat abstinovat1 nebo používat dvě účinné antikoncepční metody, které vedou k míře selhání <1 % ročně od screeningu do: (a) alespoň 3 měsíce po předléčbě rituximabem, 12 měsíců po poslední dávce epcoritamabu, nebo 3 měsíce po poslední dávce zanubrutinibu, podle toho, co je delší, pokud je pacient muž, nebo (b) do alespoň 18 měsíců po předléčbě rituximabem, 12 měsíců po poslední dávce epkoritamabu nebo 3 měsíce po poslední dávka zanubrutinibu, podle toho, která doba je delší, pokud je pacientem žena. Mezi příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně patří:

  • Podvázání vejcovodů, mužská sterilizace, hormonální implantáty, zavedené správné používání hormonální antikoncepce, která inhibuje ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.
  • Alternativně lze kombinovat dvě metody (např. dvě bariérové ​​metody, jako je kondom a cervikální čepice), aby bylo dosaženo míry selhání < 1 % za rok. Bariérové ​​metody je nutné vždy doplnit o použití spermicidu.
  • Skutečná abstinence je přijatelná, pokud je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. Naopak periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody) a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti, kteří vyžadují systémovou imunosupresivní léčbu pro pokračující zdravotní stav, budou vyloučeni. U kortikosteroidů nebudou vhodní pacienti, kteří dostávají dávku prednisonu >10 mg denně (nebo ekvivalent). Krátkodobá léčba steroidy (až 14 dní) pro zmírnění symptomů souvisejících s lymfomem nebo pro profylaxi (tj. alergie na intravenózní kontrast) je povolena, v takovém případě by pacienti před zahájením léčby neměli steroidy užívat.
• Pacienti s objemnou cervikální adenopatií, která stlačuje horní cesty dýchací nebo by mohla vést k významné kompresi dýchacích cest během vzplanutí nádoru.
• Pacienti, kteří prodělali velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění během 4 týdnů od zahájení léčby studovaným lékem, pacienti, kteří se nezotabili z vedlejších účinků žádné velké operace (definované jako vyžadující celkovou anestezii).
• Přítomnost HCV protilátky. Pacienti s přítomností HCV protilátky jsou způsobilí, pokud je HCV RNA nedetekovatelná (POZNÁMKA: limit detekce pro HCV RNA musí mít citlivost < 15 IU/ml). Subjekty, které podstoupily léčbu HCV, která byla určena k vymýcení viru a kteří mají nedetekovatelnou HCV RNA, se mohou zúčastnit bez sériového screeningu HCV RNA. Ostatní pacienti se mohou zúčastnit, pokud jsou ochotni podstoupit každé 3 měsíce monitorování reaktivace HCV.
• Přítomnost povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) nebo jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb). Pacienti s pozitivní sérologií hepatitidy B s nedetekovatelnou HBV DNA (POZNÁMKA: limit detekce HBV DNA musí mít citlivost < 20 IU/ml) jsou ve studii povoleni, ale měli by dostávat profylaktickou antivirovou léčbu (tj. entekavir) a každé 3 měsíce se podrobují monitorování HBV DNA.
• Známá aktivní bakteriální, virová, plísňová, mykobakteriální, parazitární nebo jiná infekce (s výjimkou plísňových infekcí nehtových lůžek) vyžadující antimikrobiální léčbu při zařazení do studie nebo významné infekce během 2 týdnů před první dávkou epkoritamabu.

• Subjekt má známou aktivní infekci koronavirem 2 (SARS-CoV-2) s těžkým akutním respiračním syndromem. Pokud má subjekt známky/symptomy naznačující infekci SARS-CoV-2 nebo měl nedávno známou expozici někomu s infekcí SARS-CoV-2, musí mít negativní molekulární (např. PCR) test nebo 2 negativní antigenní test výsledky s odstupem alespoň 24 hodin, aby se vyloučila infekce SARS-CoV-2. Subjekty, které nesplňují kritéria způsobilosti pro infekci SARS-CoV-2, musí projít neúspěšným screeningem a mohou znovu provést screening až poté, co splní následující kritéria pro odstranění viru SARS-CoV-2:

  • Žádné známky/symptomy naznačující aktivní infekci SARS-CoV-2
  • Negativní molekulární (např. PCR) výsledek nebo 2 negativní výsledky antigenního testu s odstupem alespoň 24 hodin
• Předchozí anamnéza jiné malignity (kromě nemelanomového karcinomu kůže, in situ karcinomu děložního čípku nebo prsu nebo karcinomu prostaty Gleason 6 zvládnutého pozorováním), pokud onemocnění neprobíhá alespoň 2 roky.
• Pacienti by neměli dostat imunizaci oslabenou živou vakcínou během jednoho týdne od vstupu do studie nebo během období studie. Očkování živými vakcínami do 28 dnů od první dávky studijní léčby je zakázáno.
• Pacienti, kteří mají jakékoli závažné a/nebo nekontrolované zdravotní stavy nebo jiné stavy, které by mohly ovlivnit jejich účast ve studii nebo omezit dodržování požadavků studie.
• Pacienti s některým z následujících onemocnění v současné době nebo v předchozích 6 měsících budou vyloučeni: infarkt myokardu, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, torsade de pointes, nestabilní angina pectoris, bypass koronární/periferní tepny, srdeční arytmie (CTCAE stupeň 3 nebo vyšší) , nebo cévní mozková příhoda. Anamnéza srdeční blokády druhého nebo třetího stupně Mobitz II bez trvalého kardiostimulátoru. Nekontrolovaná hypertenze, jak je indikováno ≥ 2 po sobě jdoucími měřeními krevního tlaku ukazujícími při screeningu systolický krevní tlak > 170 mm Hg a diastolický krevní tlak > 105 mm Hg.
• Pacienti s 1) srdečním selháním třídy III nebo IV podle New York Heart Association nebo známou ejekční frakcí < 45 %, 2) IM během 6 měsíců před screeningem, 3) nestabilní anginou pectoris během 3 měsíců před screeningem nebo 4) klinicky významnou anamnézou arytmie do 6 měsíců od screeningu (např. přetrvávající Vtach, Vfib, torsades de pointes).
• Neschopnost dodržet protokolem nařízená omezení.
• Pacientky, které jsou těhotné, kojí nebo plánují otěhotnět během studie.
• Předchozí transplantace pevných orgánů nebo alogenních kmenových buněk.
• Anamnéza známé nebo suspektní hemofagocytární lymfohistiocytózy (HLH).
• Anamnéza klinicky významného autoimunitního onemocnění, včetně mimo jiné myokarditidy, pneumonitidy, myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom Barré syndrom, roztroušená skleróza, vaskulitida nebo glomerulonefritida.
• Pacienti se vzdálenou anamnézou nebo dobře kontrolovaným autoimunitním onemocněním, kteří splňují výše uvedená kritéria, mohou být způsobilí k zařazení po konzultaci se sponzorem-zkoušejícím.
• Neschopnost tolerovat terapii anti-CD20 mAb nebo známou alergii nebo intoleranci na kteroukoli složku nebo pomocnou látku epcoritamabu.
• Známé postižení centrálního nervového systému
• Neuropatie > stupeň 1 (na základě klasifikace CTCAE)
• Léčba terapií CAR-T během 100 dnů před první dávkou epcoritamabu.
• Léčba hodnoceným lékem během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Chemoterapie a další nezkoumaná antineoplastická činidla (kromě CD20 mAb) během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Účastníci, kteří potřebují warfarin nebo jiné antagonisty vitaminu K k antikoagulaci. Jiná antikoagulancia včetně přímých perorálních antikoagulancií (tj. apixaban, rivaroxaban) a nízkomolekulární heparin jsou povoleny.
• Účastníci, o kterých je v době vstupu do studie známo, že vyžadují souběžnou léčbu jakýmikoli léky nebo látkami, které jsou silnými induktory CYP3A. Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude účastníkovi poučeno o riziku interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud účastník zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt.
• Neschopnost spolknout tobolky nebo onemocnění významně ovlivňující gastrointestinální funkce, jako je malabsorpční syndrom.
• Závažná porucha krvácení v anamnéze, jako je hemofilie A, hemofilie B, von Willebrandova choroba, nebo anamnéza spontánního krvácení vyžadujícího krevní transfuze nebo jiné lékařské zákroky. Vyžaduje průběžnou léčbu warfarinem nebo deriváty warfarinu.
• Předchozí expozice inhibitoru BTK
• Screeningové 12svodové EKG ukazující výchozí QTcF (korekce Fridericii) > 480 ms.
• Anamnéza mrtvice nebo intrakraniálního krvácení během 6 měsíců před první dávkou studovaného léku.
• Velký chirurgický zákrok ≤ 4 týdny před první dávkou studijní léčby nebo plánovaný během studie.