Epcoritamab, Zanubrutinib und Rituximab (EZR) für R/R FL rezidiviertes oder refraktäres follikuläres Lymphom

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigte Diagnose von CD20+ FL (Grad 1–3A) (zum Zeitpunkt der Studienaufnahme) mit Überprüfung der diagnostischen Pathologieprobe in einer der teilnehmenden Institutionen. Patienten mit aktueller histologischer Transformation sind ausgeschlossen.
• Erhalt mindestens einer vorherigen Therapielinie für FL (mit vorheriger Behandlung, die sowohl einen monoklonalen CD20-Antikörper als auch ein Alkylierungsmittel umfasst).
• Messbare Krankheit, definiert als ≥1 messbare Knotenläsion (lange Achse >1,5 cm oder kurze Achse >1,0 cm) oder ≥1 messbare extranodale Läsion (lange Achse >1,0 cm) im PET, CT oder Magnetresonanztomographie (MRT) . Die Erkrankung sollte anhand der PET FDG-avid sein.

• Erfüllt mindestens ein Kriterium für den Beginn der Behandlung basierend auf den modifizierten GELF-Kriterien (Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires):

  • Symptomatische Adenopathie
  • Beeinträchtigung der Organfunktion aufgrund einer Krankheitsbeteiligung, einschließlich Zytopenien aufgrund einer Markbeteiligung (WBC <1,5 x 109/l; absolute Neutrophilenzahl [ANC] <1,0 x 109/l, Hgb <10 g/dl; oder Blutplättchen <100 x 109/l)
  • Konstitutionelle Symptome (definiert als anhaltendes Fieber >100,4 F, Schüttelfrost, starker Nachtschweiß oder Verlust von >10 % des Körpergewichts innerhalb eines Zeitraums von 6 Monaten)

  • Jede nodale oder extranodale Tumormasse mit einem maximalen Durchmesser von mehr als 7 cm

    ->3 Knotenbefallstellen >3 cm

  • Lokale Kompressionssymptome oder drohende Gefahr einer solchen
  • Splenomegalie (kraniokaudaler Durchmesser > 16 cm im CT)
  • Klinisch signifikanter Pleura- oder Peritonealerguss
  • Leukämiephase (>5x109/L zirkulierende bösartige Zellen)
  • Rasches Fortschreiten der generalisierten Erkrankung
  • Niereninfiltration
  • Knochenläsionen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2. (Anhang A)
• Alter ≥18 Jahre.

• Angemessene hämatologische und Organfunktion:

  • Absolute Neutrophilenzahl > 1,0 x 109/l, es sei denn, es liegt eine Markbeteiligung durch ein Lymphom vor; in diesem Fall muss die ANC > 0,5 x 109/l betragen
  • Blutplättchen > 75 x 109/l, es sei denn, es handelt sich um eine Markbeteiligung durch ein Lymphom; in diesem Fall müssen die Blutplättchen > 50 x 109/l sein
  • Geschätzte CrCl (basierend auf Cockcroft Gault oder MDRD) ≥ 45 ml/min oder ≥ 45 ml/min/1,73 m2
  • Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN, außer Gilbert-Syndrom; in diesem Fall muss direktes Bilirubin < 1,5 x ULN sein
  • AST/ALT < 2,5 x ULN, es sei denn, es liegt eine dokumentierte Leberbeteiligung durch Lymphome vor; in diesem Fall muss AST/ALT < 5 x ULN sein
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.
• Bereitschaft zur Bereitstellung einer Tumorprobe vor der Behandlung mittels Kernnadel oder exzisiver chirurgischer Biopsie. Eine frische Biopsie wird dringend empfohlen, aber eine Archivprobe ist akzeptabel, wenn sie innerhalb von 90 Tagen und ohne Zwischenbehandlung entnommen wird und die folgenden Bedingungen erfüllt sind: 1) Verfügbarkeit eines tumorhaltigen, formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Gewebes Block, 2) Wenn der tumorhaltige FFPE-Gewebeblock nicht vollständig bereitgestellt werden kann, sollten Abschnitte aus diesem Block bereitgestellt werden, die frisch geschnitten und auf positiv geladenen Glasobjektträgern montiert sind. Vorzugsweise sollten 25 Folien bereitgestellt werden; Falls dies nicht möglich ist, sind mindestens 15 Folien erforderlich. Ausnahmen von diesem Kriterium können mit Zustimmung des Sponsor-Ermittlers gemacht werden.

• Bereitschaft, abstinent zu bleiben1 oder zwei wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, die zu einer Versagensrate von <1 % pro Jahr führen, vom Screening bis: (a) mindestens 3 Monate nach der Vorbehandlung mit Rituximab, 12 Monate nach der letzten Dosis Epcoritamab, oder 3 Monate nach der letzten Zanubrutinib-Dosis, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, wenn der Patient männlich ist, oder (b) bis mindestens 18 Monate nach der Vorbehandlung mit Rituximab, 12 Monate nach der letzten Epcoritamab-Dosis oder 3 Monate nach der letzte Dosis Zanubrutinib, je nachdem, welche Zeit länger ist, wenn es sich bei dem Patienten um eine Frau handelt. Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von <1 % pro Jahr sind:

  • Tubenligatur, männliche Sterilisation, hormonelle Implantate, die ordnungsgemäße Anwendung hormoneller Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupfer-Intrauterinpessare.
  • Alternativ können zwei Methoden (z. B. zwei Barrieremethoden wie ein Kondom und eine Portiokappe) kombiniert werden, um eine Ausfallrate von <1 % pro Jahr zu erreichen. Barrieremethoden müssen immer durch den Einsatz eines Spermizids ergänzt werden.
  • Echte Abstinenz ist akzeptabel, wenn sie mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Person im Einklang steht. Im Gegensatz dazu sind periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische, Post-Ovulations-Methoden) und Entzug keine akzeptablen Methoden der Empfängnisverhütung.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die aufgrund einer anhaltenden Erkrankung eine systemische immunsuppressive Therapie benötigen, werden ausgeschlossen. Für Kortikosteroide sind Patienten, die eine Prednison-Dosis von >10 mg täglich (oder eine gleichwertige Dosis) erhalten, nicht berechtigt. Eine kurze Behandlung mit Steroiden (bis zu 14 Tage) zur Linderung von Lymphom-bedingten Symptomen oder zur Prophylaxe (z. B. intravenöse Kontrastmittelallergie) ist zulässig. In diesem Fall sollten die Patienten vor Beginn der Behandlung keine Steroide mehr einnehmen.
• Patienten mit voluminöser zervikaler Adenopathie, die die oberen Atemwege komprimiert oder während eines Tumorschubs zu einer erheblichen Kompression der Atemwege führen könnte.
• Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienmedikation einer größeren Operation oder einer erheblichen traumatischen Verletzung unterzogen haben, Patienten, die sich nicht von den Nebenwirkungen einer größeren Operation erholt haben (definiert als eine Vollnarkose erforderlich).
• Vorhandensein von HCV-Antikörpern. Patienten mit HCV-Antikörpern sind teilnahmeberechtigt, wenn HCV-RNA nicht nachweisbar ist (HINWEIS: Die Nachweisgrenze für HCV-RNA muss eine Empfindlichkeit von < 15 IE/ml aufweisen). Probanden, die eine Behandlung gegen HCV erhalten haben, die auf die Ausrottung des Virus abzielte, und die keine nachweisbare HCV-RNA aufweisen, können ohne serielles HCV-RNA-Screening teilnehmen. Andere Patienten können teilnehmen, wenn sie bereit sind, sich alle drei Monate einer Überwachung auf HCV-Reaktivierung zu unterziehen.
• Vorhandensein von Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb). Patienten mit positiven Hepatitis-B-Serologien und nicht nachweisbarer HBV-DNA (HINWEIS: Die Nachweisgrenze für HBV-DNA muss eine Sensitivität von < 20 IU/ml haben) sind in der Studie zugelassen, sollten jedoch eine prophylaktische antivirale Therapie erhalten (d. h. Entecavir) und alle 3 Monate einer HBV-DNA-Überwachung unterzogen werden.
• Bekannte aktive bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle, parasitäre oder andere Infektionen (ausgenommen Pilzinfektionen des Nagelbetts), die bei Studieneinschluss eine antimikrobielle Therapie erfordern, oder schwerwiegende Infektionen innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis Epcoritamab.

• Der Patient hat eine bekannte aktive Infektion mit dem schweren akuten respiratorischen Syndrom Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Wenn ein Proband Anzeichen/Symptome aufweist, die auf eine SARS-CoV-2-Infektion hinweisen, oder kürzlich bekanntermaßen Kontakt zu jemandem mit einer SARS-CoV-2-Infektion hatte, muss der Proband einen negativen molekularen (z. B. PCR) Test oder zwei negative Antigentests vorweisen Ergebnisse im Abstand von mindestens 24 Stunden, um eine SARS-CoV-2-Infektion auszuschließen. Bei Probanden, die die Eignungskriterien für eine SARS-CoV-2-Infektion nicht erfüllen, muss das Screening fehlschlagen und darf erst dann erneut untersucht werden, wenn sie die folgenden viralen Clearance-Kriterien für eine SARS-CoV-2-Infektion erfüllen:

  • Keine Anzeichen/Symptome, die auf eine aktive SARS-CoV-2-Infektion hinweisen
  • Negatives molekulares Ergebnis (z. B. PCR) oder 2 negative Antigentestergebnisse im Abstand von mindestens 24 Stunden
• Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung (mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs, In-situ-Gebärmutterhals- oder Brustkrebs oder Gleason-6-Prostatakrebs, der unter Beobachtung behandelt wird), es sei denn, sie ist seit mindestens 2 Jahren krankheitsfrei.
• Die Patienten sollten innerhalb einer Woche nach Studieneintritt oder während des Studienzeitraums keine Impfung mit abgeschwächtem Lebendimpfstoff erhalten haben. Eine Impfung mit Lebendimpfstoffen innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis der Studienbehandlung ist verboten.
• Patienten mit schwerwiegenden und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder anderen Beschwerden, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen oder die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken könnten.
• Patienten mit einer der folgenden Erkrankungen, die derzeit oder in den letzten 6 Monaten vorliegen, werden ausgeschlossen: Myokardinfarkt, angeborenes Long-QT-Syndrom, Torsade de pointes, instabile Angina pectoris, Koronar-/periphere Arterien-Bypass-Transplantation, Herzrhythmusstörung (CTCAE-Grad 3 oder höher). oder ein zerebrovaskulärer Unfall. Vorgeschichte eines Mobitz-II-Herzblocks zweiten oder dritten Grades ohne permanenten Herzschrittmacher. Unkontrollierte Hypertonie, angezeigt durch ≥ 2 aufeinanderfolgende Blutdruckmessungen, die beim Screening einen systolischen Blutdruck > 170 mm Hg und einen diastolischen Blutdruck > 105 mm Hg zeigen.
• Patienten mit 1) Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association oder bekannter Ejektionsfraktion von <45 %, 2) MI innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening, 3) instabiler Angina pectoris innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder 4) klinisch signifikanter Vorgeschichte Arrhythmien innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening (z. B. anhaltende Vtach, Vfib, Torsades de pointes).
• Unfähigkeit, die vom Protokoll vorgeschriebenen Einschränkungen einzuhalten.
• Patienten, die während der Studie schwanger sind, stillen oder eine Schwangerschaft planen.
• Vorherige Transplantation solider Organe oder allogener Stammzellen.
• Vorgeschichte bekannter oder vermuteter hämophagozytischer Lymphohistiozytose (HLH).
• Vorgeschichte einer klinisch bedeutsamen Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokarditis, Pneumonitis, Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose im Zusammenhang mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain- Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis oder Glomerulonephritis.
• Patienten mit einer entfernten Vorgeschichte oder gut kontrollierten Autoimmunerkrankung, die die oben genannten Kriterien erfüllen, können nach Rücksprache mit dem Sponsor-Prüfer zur Aufnahme berechtigt sein.
• Unverträglichkeit einer Anti-CD20-mAb-Therapie oder bekannte Allergie oder Unverträglichkeit gegenüber einem Bestandteil oder Hilfsstoff von Epcoritamab.
• Bekannte Beteiligung des Zentralnervensystems
• Neuropathie > Grad 1 (basierend auf der CTCAE-Einstufung)
• Behandlung mit CAR-T-Therapie innerhalb von 100 Tagen vor der ersten Dosis Epcoritamab.
• Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Chemotherapie und andere nicht untersuchte antineoplastische Wirkstoffe (außer CD20-mAbs) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Teilnehmer, die Warfarin oder andere Vitamin-K-Antagonisten zur Antikoagulation benötigen. Andere Antikoagulanzien, einschließlich direkter oraler Antikoagulanzien (d. h. Apixaban, Rivaroxaban) und niedermolekulares Heparin sind erlaubt.
• Teilnehmer, von denen zum Zeitpunkt des Studieneintritts bekannt ist, dass sie eine gleichzeitige Behandlung mit Medikamenten oder Substanzen benötigen, die starke CYP3A-Induktoren sind. Da sich die Liste dieser Wirkstoffe ständig ändert, ist es wichtig, regelmäßig ein regelmäßig aktualisiertes medizinisches Nachschlagewerk zu konsultieren. Im Rahmen der Anmelde-/Einwilligungsverfahren wird der Teilnehmer über das Risiko von Wechselwirkungen mit anderen Wirkstoffen informiert und darüber, was zu tun ist, wenn neue Medikamente verschrieben werden müssen oder wenn der Teilnehmer ein neues rezeptfreies Medikament in Betracht zieht pflanzliches Produkt.
• Unfähigkeit, Kapseln zu schlucken oder Krankheit, die die Magen-Darm-Funktion erheblich beeinträchtigt, wie z. B. Malabsorptionssyndrom.
• Vorgeschichte schwerer Blutungsstörungen wie Hämophilie A, Hämophilie B, von-Willebrand-Krankheit oder Vorgeschichte spontaner Blutungen, die Bluttransfusionen oder andere medizinische Eingriffe erforderten. Erfordert eine fortlaufende Behandlung mit Warfarin oder Warfarin-Derivaten.
• Vorherige Exposition gegenüber einem BTK-Inhibitor
• Screening eines 12-Kanal-EKG mit einem Basis-QTcF (Fridericia-Korrektur) > 480 ms.
• Vorgeschichte eines Schlaganfalls oder einer intrakraniellen Blutung innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Größere Operation ≤ 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung oder während der Studie geplant.