Epcoritamab, Zanubrutinib och Rituximab (EZR) för R/R FL återfallande eller refraktärt follikulärt lymfom

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftad diagnos av CD20+ FL (grad 1-3A) (vid tidpunkten för inträde i försöket) med genomgång av det diagnostiska patologiprovet vid en av de deltagande institutionerna. Patienter med aktuell histologisk transformation exkluderas.
• Mottagande av minst en tidigare behandlingslinje för FL (med tidigare behandling inklusive både en CD20 monoklonal antikropp och ett alkyleringsmedel).
• Mätbar sjukdom, definierad som ≥1 mätbar nodal lesion (lång axel >1,5 cm eller kort axel >1,0 cm) eller ≥1 mätbar extranodal lesion (lång axel >1,0 cm) på PET, CT eller magnetisk resonanstomografi (MRT) . Sjukdomen bör vara FDG-avid baserad på PET.

• Uppfyller minst ett kriterium för att påbörja behandling baserat på de modifierade GELF-kriterierna (Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires):

  • Symtomatisk adenopati
  • Nedsatt organfunktion på grund av sjukdomsinblandning, inklusive cytopenier på grund av märgpåverkan (WBC <1,5x109/L; absolut antal neutrofiler [ANC] <1,0x109/L, Hgb <10g/dL; eller trombocyter <100x109/L)
  • Konstitutionella symtom (definieras som ihållande feber >100,4 F, skakande frossa, genomblöta nattliga svettningar eller förlust av >10 % av kroppsvikten inom en 6-månadersperiod)

  • Varje nodal eller extranodal tumörmassa >7 cm i maximal diameter

    -->3 knutpunkter för involvering >3 cm

  • Lokala trycksymtom eller överhängande risk för sådana
  • Splenomegali (kraniokaudal diameter > 16 cm på CT-bilder)
  • Kliniskt signifikant pleural eller peritoneal effusion
  • Leukemisk fas (>5x109/L cirkulerande maligna celler)
  • Snabb generaliserad sjukdomsprogression
  • Njurinfiltration
  • Benskador
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-2. (Bilaga A)
• Ålder ≥18 år.

• Adekvat hematologisk och organfunktion:

  • Absolut neutrofilantal > 1,0x109/L såvida det inte beror på märgpåverkan av lymfom, i vilket fall ANC måste vara >0,5x109/L
  • Trombocyter > 75 x109/L, såvida det inte beror på märgpåverkan av lymfom, i vilket fall trombocyter måste vara >50 x109/L
  • Uppskattad CrCl (baserat på Cockcroft Gault eller MDRD) ≥ 45 ml/min eller ≥ 45 ml/min/1,73 m2
  • Totalt bilirubin < 1,5 X ULN, såvida inte Gilberts syndrom, i vilket fall direkt bilirubin måste vara < 1,5 x ULN
  • ASAT/ALT < 2,5 X ULN, om inte dokumenterad leverpåverkan av lymfom, i vilket fall ASAT/ALAT måste vara <5 x ULN
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.
• Villighet att tillhandahålla ett förbehandlingstumörprov genom kärnnål eller excisionskirurgisk biopsi. En ny biopsi uppmuntras starkt, men ett arkivprov är acceptabelt om det samlas in inom 90 dagar och utan ingripande behandling och följande bestämmelser är uppfyllda: 1) tillgång till en tumörinnehållande formalinfixerad, paraffininbäddad (FFPE) vävnad block, 2) om tumören som innehåller FFPE-vävnadsblock inte kan tillhandahållas totalt, ska sektioner från detta block tillhandahållas som är nyskurna och monterade på positivt laddade objektglas. Företrädesvis bör 25 objektglas tillhandahållas; om det inte är möjligt krävs minst 15 objektglas. Undantag från detta kriterium kan göras med godkännande av sponsor-utredaren.

• Viljan att förbli abstinent1 eller att använda två effektiva preventivmetoder som resulterar i en misslyckandefrekvens på <1 % per år från screening till: (a) minst 3 månader efter förbehandling med rituximab, 12 månader efter den sista dosen av epcoritamab, eller 3 månader efter den sista dosen av zanubrutinib, beroende på vilket som är längre, om patienten är en man eller (b) till minst 18 månader efter förbehandling med rituximab, 12 månader efter den sista dosen av epcoritamab eller 3 månader efter sista dosen av zanubrutinib, beroende på vilken som är längre, om patienten är en kvinna. Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på <1 % per år inkluderar:

  • Tubal ligering, manlig sterilisering, hormonimplantat, etablerade korrekt användning av hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina enheter och koppar intrauterina enheter.
  • Alternativt kan två metoder (t.ex. två barriärmetoder såsom en kondom och en cervikal mössa) kombineras för att uppnå en felfrekvens på <1 % per år. Barriärmetoder måste alltid kompletteras med användning av en spermiedödande medel.
  • Sann abstinens är acceptabel när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämnet. Däremot är periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska metoder, metoder efter ägglossning) och abstinenser inte acceptabla preventivmetoder.

Uteslutningskriterier:

• Patienter som behöver systemisk immunsuppressiv terapi för ett pågående medicinskt tillstånd kommer att exkluderas. För kortikosteroider kommer patienter som får en prednisondos på >10 mg dagligen (eller motsvarande) inte att vara berättigade. En kort kur med steroider (upp till 14 dagar) för lymfomrelaterad symtomlindring eller för profylax (d.v.s. IV-kontrastallergi) är tillåten, i vilket fall patienter bör vara av med steroider innan behandlingen påbörjas.
• Patienter med skrymmande cervikal adenopati som komprimerar de övre luftvägarna eller som kan resultera i betydande luftvägskompression under en tumörutbrott.
• Patienter som har genomgått en större operation eller betydande traumatisk skada inom 4 veckor efter start av studieläkemedlet, patienter som inte har återhämtat sig från biverkningarna av någon större operation (definierad som att de kräver generell anestesi).
• Närvaro av HCV-antikropp. Patienter med närvaro av HCV-antikroppar är berättigade om HCV-RNA inte kan detekteras (OBS: detektionsgränsen för HCV-RNA måste ha en känslighet på < 15 IE/ml). Försökspersoner som fick behandling för HCV som var avsedd att utrota viruset och som har ett odetekterbart HCV-RNA kan delta utan seriell HCV-RNA-screening. Andra patienter kan delta om de är villiga att genomgå övervakning var tredje månad för HCV-reaktivering.
• Närvaro av hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller hepatit B-kärnantikropp (HBcAb). Patienter med positiv hepatit B-serologi med odetekterbart HBV-DNA (OBS: detektionsgränsen för HBV-DNA måste ha en känslighet på < 20 IE/mL) är tillåtna i prövningen men bör få profylaktisk antiviral behandling (d.v.s. entecavir) och genomgår HBV DNA-övervakning var tredje månad.
• Känd aktiv bakteriell, viral, svamp-, mykobakteriell, parasitisk eller annan infektion (exklusive svampinfektioner i nagelbäddar) som kräver antimikrobiell terapi vid inskrivning till försök eller signifikanta infektioner inom 2 veckor före den första dosen av epcoritamab.

• Personen har en känd aktiv allvarlig akut respiratoriskt syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2)-infektion. Om en patient har tecken/symtom som tyder på SARS-CoV-2-infektion eller nyligen har haft exponering för någon med SARS-CoV-2-infektion, måste patienten ha ett negativt molekylärt (t.ex. PCR) test, eller 2 negativt antigentest resultat med minst 24 timmars mellanrum, för att utesluta SARS-CoV-2-infektion. Försökspersoner som inte uppfyller kriterierna för berättigande till SARS-CoV-2-infektion måste misslyckas med screening och får först screenas igen efter att de uppfyller följande kriterier för SARS-CoV-2-infektionsvirusclearance:

  • Inga tecken/symtom som tyder på aktiv SARS-CoV-2-infektion
  • Negativt molekylärt (t.ex. PCR) resultat eller 2 negativa antigentestresultat med minst 24 timmars mellanrum
• Tidigare anamnes på annan malignitet (förutom icke-melanom hudcancer, in situ livmoderhalscancer eller bröstcancer, eller Gleason 6 prostatacancer hanterad med observation) såvida inte sjukdomen är fri i minst 2 år.
• Patienter bör inte ha fått immunisering med försvagat levande vaccin inom en vecka efter det att studien påbörjades eller under studieperioden. Vaccination med levande vaccin inom 28 dagar efter den första dosen av studiebehandlingen är förbjuden.
• Patienter som har några allvarliga och/eller okontrollerade medicinska tillstånd eller andra tillstånd som kan påverka deras deltagande i studien eller begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Patienter med något av följande för närvarande på eller under de senaste 6 månaderna kommer att exkluderas: hjärtinfarkt, medfödd långt QT-syndrom, torsade de pointes, instabil angina, kranskärls-/perifera artär-bypass-transplantat, hjärtarytmi (CTCAE grad 3 eller högre) eller cerebrovaskulär olycka. Historik av Mobitz II andra gradens eller tredje gradens hjärtblock utan en permanent pacemaker på plats. Okontrollerad hypertoni som indikeras av ≥ 2 på varandra följande blodtrycksmätningar som visar systoliskt blodtryck > 170 mm Hg och diastoliskt blodtryck > 105 mm Hg vid screening.
• Patienter med 1) New York Heart Association klass III eller IV hjärtsvikt eller känd ejektionsfraktion på <45 %, 2) MI inom 6 månader före screening, 3) instabil angina inom 3 månader före screening, eller 4) anamnes på kliniskt signifikant arytmier inom 6 månader efter screening (t.ex. ihållande Vtach, Vfib, torsades de pointes).
• Oförmåga att följa protokollförordnade begränsningar.
• Patienter som är gravida, ammar eller avser att bli gravida under studien.
• Tidigare transplantation av fasta organ eller allogena stamceller.
• Anamnes med känd eller misstänkt hemofagocytisk lymfohistiocytos (HLH).
• Historik av kliniskt signifikant autoimmun sjukdom, inklusive men inte begränsat till myokardit, pneumonit, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, vaskulär trombos associerad med antifosfolipidsyndrom, Gujöulomatgeners syndrom, Gujöulomatgeners syndrom Barrés syndrom, multipel skleros, vaskulit eller glomerulonefrit.
• Patienter med en avlägsen historia av, eller välkontrollerad, autoimmun sjukdom som uppfyller ovanstående kriterier kan vara berättigade att anmäla sig efter samråd med sponsor-utredaren.
• Oförmåga att tolerera anti-CD20 mAb-terapi eller känd allergi eller intolerans mot någon komponent eller hjälpämne i epcoritamab.
• Känd inblandning i centrala nervsystemet
• Neuropati > grad 1 (baserat på CTCAE-gradering)
• Behandling med CAR-T-terapi inom 100 dagar före första dosen av epcoritamab.
• Behandling med ett prövningsläkemedel inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
• Kemoterapi och andra icke-utredande antineoplastiska medel (förutom CD20 mAbs) inom 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen.
• Deltagare som behöver warfarin eller andra vitamin K-antagonister för antikoagulering. Andra antikoagulantia inklusive direkta orala antikoagulantia (dvs. apixaban, rivaroxaban) och lågmolekylärt heparin är tillåtna.
• Deltagare som vid tidpunkten för studiestart är kända för att behöva samtidig behandling med mediciner eller substanser som är starka CYP3A-inducerare. Eftersom listorna över dessa medel ständigt förändras är det viktigt att regelbundet konsultera en ofta uppdaterad medicinsk referens. Som en del av förfarandena för inskrivning/informerat samtycke kommer deltagaren att få råd om risken för interaktioner med andra medel, och vad man ska göra om nya läkemedel behöver förskrivas eller om deltagaren överväger ett nytt receptfritt läkemedel eller örtprodukt.
• Kan inte svälja kapslar eller sjukdom som signifikant påverkar mag-tarmfunktionen, såsom malabsorptionssyndrom.
• Historik med allvarlig blödningsstörning såsom hemofili A, hemofili B, von Willebrands sjukdom eller historia av spontan blödning som kräver blodtransfusioner eller andra medicinska ingrepp. Kräver pågående behandling med warfarin eller warfarinderivat.
• Tidigare exponering för en BTK-hämmare
• Screening av 12-avlednings-EKG som visar en baslinje QTcF (Fridericias korrigering) > 480 msek.
• Anamnes med stroke eller intrakraniell blödning inom 6 månader före första dosen av studieläkemedlet.
• Större operation ≤ 4 veckor före den första dosen av studiebehandlingen eller planerad under studien.