R/R FL 재발성 또는 불응성 여포성 림프종에 대한 Epcoritamab, Zanubrutinib 및 Rituximab(EZR)

포함 기준:

• 참여 기관 중 한 곳에서 진단 병리 표본을 검토하여 조직학적으로 확인된 CD20+ FL(등급 1-3A) 진단(시험 시작 시). 현재 조직학적 변형이 있는 환자는 제외됩니다.
• FL에 대한 이전 치료를 한 번 이상 받은 경우(CD20 단클론 항체와 알킬화제를 모두 포함하는 이전 치료 포함)
• PET, CT 또는 자기공명영상(MRI)에서 ≥1개의 측정 가능한 결절 병변(장축 >1.5cm 또는 단축 >1.0cm) 또는 ≥1개의 측정 가능한 결절외 병변(장축 >1.0cm)으로 정의되는 측정 가능한 질병 . 질병은 PET를 기반으로 한 FDG-avid여야 합니다.

• 수정된 GELF(Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires) 기준에 따라 치료를 시작하기 위한 최소한 하나의 기준을 충족합니다.

  • 증상이 있는 샘종증
  • 골수 침범으로 인한 혈구감소증을 포함한 질병 침범으로 인한 장기 기능 손상(WBC <1.5x109/L; 절대 호중구 수[ANC] <1.0x109/L, Hgb <10g/dL; 또는 혈소판 <100x109/L)
  • 체질적 증상(지속적인 발열 >100.4로 정의됨) F, 떨리는 오한, 흠뻑 젖는 밤 땀, 또는 6개월 이내에 체중의 >10% 감소)

  • 최대 직경이 7cm를 초과하는 모든 결절 또는 결절외 종양 덩어리

    -->침범된 결절 부위 3개 >3cm

  • 국소 압박 증상 또는 그에 따른 임박한 위험
  • 비장종대(CT 영상에서 두개 꼬리 직경 > 16cm)
  • 임상적으로 유의미한 흉막 또는 복막 삼출
  • 백혈병 단계(>5x109/L 순환 악성 세포)
  • 급속한 일반화 된 질병 진행
  • 신장 침윤
  • 뼈 병변
• ECOG(동부 종양 협력 그룹) 성과 상태는 0-2입니다. (부록 A)
• 연령 ≥18세.

• 적절한 혈액학적 및 기관 기능:

  • 절대 호중구 수 > 1.0x109/L(림프종에 의한 골수 침범으로 인한 경우 제외) ANC는 >0.5x109/L여야 합니다.
  • 혈소판 > 75 x109/L(림프종으로 인한 골수 침범으로 인한 경우 제외), 이 경우 혈소판은 >50 x109/L여야 합니다.
  • 추정 CrCl(Cockcroft Gault 또는 MDRD 기준) ≥ 45ml/min 또는 ≥45ml/min/1.73m2
  • 총 빌리루빈 < 1.5 X ULN(길버트 증후군의 경우 직접 빌리루빈은 < 1.5 x ULN이어야 함)
  • AST/ALT < 2.5 X ULN(림프종으로 인한 간 침범이 문서화되지 않은 경우), 이 경우 AST/ALT는 <5 x ULN이어야 합니다.
• 서면 동의서에 대한 이해 능력과 서명 의지.
• 코어 바늘 또는 절제 수술 생검을 통해 치료 전 종양 샘플을 제공하려는 의지. 새로운 생검이 강력히 권장되지만, 90일 이내에 중재 치료 없이 수집되고 다음 조항이 충족되는 경우 보관 샘플이 허용됩니다. 1) 종양이 포함된 포르말린 고정 파라핀 포매(FFPE) 조직의 가용성 블록, 2) FFPE 조직 블록을 포함하는 종양을 전체적으로 제공할 수 없는 경우, 이 블록의 섹션을 새로 절단하여 양전하를 띤 유리 슬라이드에 장착해야 합니다. 바람직하게는 25개의 슬라이드를 제공해야 합니다. 가능하지 않은 경우 최소 15개의 슬라이드가 필요합니다. 후원자-시험자의 승인을 받아 이 기준에 대한 예외가 적용될 수 있습니다.

• 금욕을 유지하려는 의지1 또는 스크리닝 시점부터 연간 <1%의 실패율을 초래하는 두 가지 효과적인 피임 방법을 사용하려는 의지: (a) 리툭시맙 전처리 후 최소 3개월, 에코리타맙 마지막 투여 후 12개월, 또는 환자가 남성인 경우 자누브루티닙 마지막 투여 후 3개월 중 더 긴 기간 또는 (b) 리툭시맙 전처리 후 최소 18개월, 엡코리타맙 마지막 투여 후 12개월, 또는 투여 후 3개월까지 환자가 여성인 경우 자누브루티닙의 마지막 용량 중 더 긴 용량. 연간 실패율이 1% 미만인 피임 방법의 예는 다음과 같습니다.

  • 난관 결찰, 남성 불임술, 호르몬 이식, 배란을 억제하는 호르몬 피임약, 호르몬 방출 자궁 내 장치 및 구리 자궁 내 장치의 적절한 사용이 확립되었습니다.
  • 대안으로, 두 가지 방법(예: 콘돔 및 경부 캡과 같은 두 가지 차단 방법)을 결합하여 연간 <1%의 실패율을 달성할 수 있습니다. 차단 방법에는 항상 살정제를 사용하여 보완해야 합니다.
  • 진정한 금욕은 피험자가 선호하고 일반적인 생활 방식과 일치할 때 허용됩니다. 대조적으로, 주기적인 금욕(예: 달력, 배란, 증상체온, 배란 후 방법) 및 금단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.

제외 기준:

• 진행 중인 질병으로 인해 전신 면역억제 요법이 필요한 환자는 제외됩니다. 코르티코스테로이드의 경우 매일 10mg(또는 이에 상응하는 용량)을 초과하는 프레드니손 용량을 투여받는 환자는 적합하지 않습니다. 림프종 관련 증상 완화 또는 예방(예: IV 조영제 알레르기)을 위한 단기간 스테로이드(최대 14일)가 허용되며, 이 경우 환자는 치료 시작 전에 스테로이드를 중단해야 합니다.
• 상부 기도를 압박하거나 종양 발적 사건 동안 심각한 기도 압박을 초래할 수 있는 부피가 큰 경부 샘병증 환자.
• 시험약 투여 시작 후 4주 이내에 대수술을 받았거나 심각한 외상을 입은 환자, 대수술의 부작용(전신마취가 필요한 것으로 정의됨)에서 회복되지 않은 환자.
• HCV 항체의 존재. HCV 항체가 존재하는 환자는 HCV RNA가 검출되지 않는 경우 적격합니다(참고: HCV RNA 검출 한계는 < 15 IU/mL의 감도를 가져야 합니다). 바이러스 박멸을 목적으로 HCV 치료를 받았고 HCV RNA가 검출되지 않는 피험자는 일련의 HCV RNA 검사 없이 참여할 수 있습니다. HCV 재활성화에 대해 3개월마다 모니터링을 받고자 하는 다른 환자도 참여할 수 있습니다.
• B형 간염 표면 항원(HBsAg) 또는 B형 간염 핵심 항체(HBcAb)의 존재. HBV DNA가 검출되지 않는 B형 간염 혈청검사 양성 환자(참고: HBV DNA 검출 한계는 < 20 IU/mL의 민감도를 가져야 함)는 임상시험에서 허용되지만 예방적 항바이러스 요법(즉, entecavir)를 사용하고 3개월마다 HBV DNA 모니터링을 받습니다.
• 시험 등록 시 항균 요법이 필요한 활성 세균, 바이러스, 진균, 마이코박테리아, 기생충 또는 기타 감염(손발톱바닥의 진균 감염 제외) 또는 에코리타맙 첫 투여 전 2주 이내에 심각한 감염이 있는 것으로 알려진 경우.

• 대상은 활동성 중증 급성 호흡기 증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2) 감염이 있는 것으로 알려져 있습니다. 피험자에게 SARS-CoV-2 감염을 암시하는 징후/증상이 있거나 최근 SARS-CoV-2 감염자에게 노출된 것으로 알려진 경우, 피험자는 음성 분자(예: PCR) 검사 또는 2가지 음성 항원 검사를 받아야 합니다. SARS-CoV-2 감염을 배제하기 위해 최소 24시간 간격으로 결과를 확인합니다. SARS-CoV-2 감염 적격성 기준을 충족하지 않는 피험자는 선별검사에 실패해야 하며 다음 SARS-CoV-2 감염 바이러스 제거 기준을 충족한 후에만 재검사를 받을 수 있습니다.

  • 활성 SARS-CoV-2 감염을 암시하는 징후/증상이 없음
  • 분자(예: PCR) 음성 결과 또는 최소 24시간 간격으로 2번의 음성 항원 검사 결과
• 최소 2년 동안 질병이 없는 경우를 제외하고 다른 악성종양(비흑색종 피부암, 현장 자궁경부암 또는 유방암, 관찰을 통해 관리된 글리슨 6 전립선암 제외)의 이전 병력.
• 환자는 연구 시작 후 1주 이내에 또는 연구 기간 동안 약독화 생백신으로 예방접종을 받지 않아야 합니다. 연구 치료제의 첫 번째 투여 후 28일 이내에 생백신을 통한 예방접종은 금지됩니다.
• 연구 참여에 영향을 미치거나 연구 요건 준수를 제한할 수 있는 심각한 및/또는 통제할 수 없는 의학적 상태 또는 기타 상태를 가진 환자.
• 현재 또는 지난 6개월 이내에 다음 중 하나가 있는 환자는 제외됩니다: 심근경색, 선천성 긴 QT 증후군, Torsade de Pointes, 불안정 협심증, 관상동맥/말초동맥 우회술, 심장 부정맥(CTCAE 3등급 이상) , 또는 뇌혈관 사고. 영구 심박조율기를 설치하지 않은 Mobitz II 2도 또는 3도 심장 차단의 병력. 스크리닝 시 수축기 혈압 > 170mmHg 및 확장기 혈압 > 105mmHg를 나타내는 ≥ 2회 연속 혈압 측정으로 나타나는 조절되지 않는 고혈압.
• 1) 뉴욕심장협회 Class III 또는 IV 심부전 또는 알려진 박출률 <45%, 2) 스크리닝 전 6개월 이내의 MI, 3) 스크리닝 전 3개월 이내에 불안정 협심증, 또는 4) 임상적으로 유의한 병력이 있는 환자 스크리닝 6개월 이내의 부정맥(예: 지속적인 Vtach, Vfib, torsades de pointes).
• 프로토콜에 따른 제한 사항을 준수할 수 없습니다.
• 연구 기간 동안 임신, 수유 중이거나 임신할 계획이 있는 환자.
• 이전의 고형 장기 또는 동종 줄기세포 이식.
• 혈구탐식성 림프조직구증가증(HLH)이 알려졌거나 의심되는 병력.
• 심근염, 폐렴, 중증 근무력증, 근염, 자가면역 간염, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 항인지질 증후군과 관련된 혈관 혈전증, 베게너 육아종증, 쇼그렌 증후군, 길랭-을 포함하되 이에 국한되지 않는 임상적으로 유의미한 자가면역 질환의 병력 바레 증후군, 다발성 경화증, 혈관염 또는 사구체신염.
• 상기 기준을 충족하는 자가면역 질환의 원격 병력이 있거나 잘 통제된 환자는 후원자-시험자와 상담한 후 등록할 자격이 있을 수 있습니다.
• 항-CD20 mAb 치료를 견딜 수 없거나 epcoritamab의 성분이나 부형제에 대해 알려진 알레르기 또는 불내증이 있는 경우.
• 알려진 중추신경계 침범
• 신경병증 > 1등급(CTCAE 등급 기준)
• 에코리타맙 첫 투여 전 100일 이내에 CAR-T 요법으로 치료합니다.
• 연구 치료제의 첫 번째 투여 전 4주 이내에 시험용 약물로 치료합니다.
• 연구 치료제의 첫 번째 투여 전 4주 이내에 화학요법 및 기타 비조사용 항종양제(CD20 mAb 제외).
• 항응고를 위해 와파린이나 기타 비타민 K 길항제가 필요한 참가자. 직접 경구 항응고제를 포함한 기타 항응고제(예: apixaban, rivaroxaban) 및 저분자량 헤파린은 허용됩니다.
• 연구 시작 당시 강력한 CYP3A 유도제인 약물이나 물질과의 병용 치료가 필요한 것으로 알려진 참가자. 이러한 물질의 목록은 지속적으로 변경되기 때문에 자주 업데이트되는 의료 참고 자료를 정기적으로 참조하는 것이 중요합니다. 등록/사전 동의 절차의 일환으로 참가자는 다른 대리인과의 상호 작용 위험, 새로운 약을 처방해야 하는 경우 또는 참가자가 새로운 일반 의약품 또는 일반 의약품을 고려하는 경우 어떻게 해야 하는지에 대해 상담을 받게 됩니다. 허브 제품.
• 캡슐을 삼킬 수 없거나 흡수장애 증후군 등 위장 기능에 심각한 영향을 미치는 질병이 있는 경우.
• 혈우병 A, 혈우병 B, 폰 빌레브란트병과 같은 심각한 출혈 장애의 병력 또는 수혈이나 기타 의학적 개입이 필요한 자연 출혈의 병력. 와파린 또는 와파린 유도체를 이용한 지속적인 치료가 필요합니다.
• BTK 억제제에 대한 사전 노출
• 기준선 QTcF(Fridericia 보정) > 480msec를 보여주는 12리드 ECG 스크리닝.
• 연구 약물의 첫 번째 투여 전 6개월 이내에 뇌졸중 또는 두개내 출혈의 병력.
• 대수술 ≤ 연구 치료제의 첫 번째 투여 전 4주 또는 연구 중에 계획됨.