Epcoritamab, zanubrutinib y rituximab (EZR) para el linfoma folicular refractario o en recaída R/R FL

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histológicamente confirmado de CD20+ FL (grado 1-3A) (en el momento del ingreso al ensayo) con revisión de la muestra de patología diagnóstica en una de las instituciones participantes. Se excluyen los pacientes con transformación histológica actual.
• Recibir al menos una línea de terapia previa para FL (con un tratamiento previo que incluya tanto un anticuerpo monoclonal CD20 como un agente alquilante).
• Enfermedad medible, definida como ≥1 lesión ganglionar medible (eje largo >1,5 cm o eje corto >1,0 cm) o ≥1 lesión extraganglionar medible (eje largo >1,0 cm) en PET, CT o resonancia magnética (MRI) . La enfermedad debe ser ávida de FDG según la PET.

• Cumple al menos un criterio para iniciar el tratamiento según los criterios GELF modificados (Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires):

  • Adenopatía sintomática
  • Deterioro de la función orgánica debido a la afectación de la enfermedad, incluidas citopenias debidas a la afectación de la médula (leucocitos <1,5x109/l; recuento absoluto de neutrófilos [RAN] <1,0x109/l, Hgb <10 g/dl; o plaquetas <100x109/l)
  • Síntomas constitucionales (definidos como fiebre persistente >100,4 F, escalofríos, sudores nocturnos intensos o pérdida de >10% del peso corporal en un período de 6 meses)

  • Cualquier masa tumoral ganglionar o extraganglionar >7 cm de diámetro máximo

    -->3 sitios ganglionares afectados >3 cm

  • Síntomas compresivos locales o riesgo inminente de sufrirlos.
  • Esplenomegalia (diámetro craneocaudal > 16 cm en la TC)
  • Derrame pleural o peritoneal clínicamente significativo
  • Fase leucémica (>5x109/L células malignas circulantes)
  • Rápida progresión generalizada de la enfermedad.
  • Infiltración renal
  • Lesiones óseas
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0-2. (Apéndice A)
• Edad ≥18 años.

• Función hematológica y orgánica adecuada:

  • Recuento absoluto de neutrófilos > 1,0x109/L a menos que se deba a afectación de la médula por linfoma, en cuyo caso el RAN debe ser >0,5x109/L
  • Plaquetas > 75 x109/L, a menos que se deba a afectación de la médula por linfoma, en cuyo caso las plaquetas deben ser >50 x109/L
  • CrCl estimado (basado en Cockcroft Gault o MDRD) ≥ 45 ml/min o ≥ 45 ml/min/1,73 m2
  • Bilirrubina total < 1,5 x LSN, a menos que haya síndrome de Gilbert, en cuyo caso la bilirrubina directa debe ser < 1,5 x LSN
  • AST/ALT < 2,5 x LSN, a menos que se documente afectación hepática por linfoma, en cuyo caso AST/ALT debe ser <5 x LSN
• Capacidad de comprensión y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Voluntad de proporcionar una muestra de tumor previa al tratamiento mediante aguja gruesa o biopsia quirúrgica por escisión. Se recomienda encarecidamente una biopsia nueva, pero una muestra de archivo es aceptable si se recolecta dentro de los 90 días y sin tratamiento intermedio y se cumplen las siguientes disposiciones: 1) disponibilidad de tejido que contenga tumor fijado en formalina e incluido en parafina (FFPE) bloque, 2) si el tumor que contiene el bloque de tejido FFPE no se puede proporcionar en total, se deben proporcionar secciones de este bloque recién cortadas y montadas en portaobjetos de vidrio cargados positivamente. Preferiblemente, se deberían proporcionar 25 portaobjetos; si no es posible, se requiere un mínimo de 15 diapositivas. Se pueden hacer excepciones a este criterio con la aprobación del Patrocinador-Investigador.

• Voluntad de permanecer en abstinencia1 o de utilizar dos métodos anticonceptivos eficaces que resulten en una tasa de fracaso de <1% por año desde la selección hasta: (a) al menos 3 meses después del tratamiento previo con rituximab, 12 meses después de la última dosis de epcoritamab, o 3 meses después de la última dosis de zanubrutinib, lo que sea más largo, si el paciente es hombre o (b) hasta al menos 18 meses después del pretratamiento con rituximab, 12 meses después de la última dosis de epcoritamab, o 3 meses después de la última dosis de zanubrutinib, la que sea más larga, si el paciente es mujer. Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen:

  • Ligadura de trompas, esterilización masculina, implantes hormonales, estableció el uso adecuado de anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y dispositivos intrauterinos de cobre.
  • Alternativamente, se pueden combinar dos métodos (p. ej., dos métodos de barrera, como un condón y un capuchón cervical) para lograr una tasa de fracaso de <1% por año. Los métodos de barrera siempre deben complementarse con el uso de un espermicida.
  • La verdadera abstinencia es aceptable cuando está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del sujeto. Por el contrario, la abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.

Criterios de exclusión:

• Se excluirán los pacientes que requieran terapia inmunosupresora sistémica por una condición médica en curso. Para los corticosteroides, los pacientes que reciban una dosis de prednisona de >10 mg al día (o equivalente) no serán elegibles. Se permite un ciclo corto de esteroides (hasta 14 días) para la paliación de los síntomas relacionados con el linfoma o para la profilaxis (es decir, alergia al contraste intravenoso), en cuyo caso los pacientes deben dejar de tomar esteroides antes de comenzar el tratamiento.
• Pacientes con adenopatía cervical voluminosa que comprime las vías respiratorias superiores o que podría provocar una compresión significativa de las vías respiratorias durante un evento de exacerbación tumoral.
• Pacientes que hayan tenido una cirugía mayor o una lesión traumática importante dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del fármaco del estudio, pacientes que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de ninguna cirugía mayor (definida como que requiere anestesia general).
• Presencia de anticuerpos contra el VHC. Los pacientes con presencia de anticuerpos contra el VHC son elegibles si el ARN del VHC es indetectable (NOTA: el límite de detección del ARN del VHC debe tener una sensibilidad de < 15 UI/ml). Los sujetos que recibieron tratamiento para el VHC destinado a erradicar el virus y que tienen un ARN del VHC indetectable pueden participar sin pruebas seriadas de ARN del VHC. Otros pacientes pueden participar si están dispuestos a someterse a un seguimiento cada 3 meses para detectar la reactivación del VHC.
• Presencia de antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) o anticuerpo central de la hepatitis B (HBcAb). Los pacientes con serologías positivas para hepatitis B con ADN del VHB indetectable (NOTA: el límite de detección del ADN del VHB debe tener una sensibilidad de < 20 UI/mL) están permitidos en el ensayo, pero deben recibir terapia antiviral profiláctica (es decir, entecavir) y someterse a un control del ADN del VHB cada 3 meses.
• Infección bacteriana, viral, fúngica, micobacteriana, parasitaria u otra infección activa conocida (excluidas las infecciones fúngicas de los lechos ungueales) que requiera terapia antimicrobiana en el momento de la inscripción en el ensayo o infecciones importantes dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis de epcoritamab.

• El sujeto tiene una infección activa conocida por coronavirus 2 (SARS-CoV-2) del síndrome respiratorio agudo grave. Si un sujeto tiene signos/síntomas que sugieren una infección por SARS-CoV-2 o ha tenido una exposición reciente conocida a alguien con infección por SARS-CoV-2, el sujeto debe tener una prueba molecular negativa (p. ej., PCR) o 2 pruebas de antígeno negativas. resultados con al menos 24 horas de diferencia, para descartar infección por SARS-CoV-2. Los sujetos que no cumplan con los criterios de elegibilidad para la infección por SARS-CoV-2 no deben pasar la prueba y solo podrán volver a realizar la prueba después de que cumplan con los siguientes criterios de eliminación viral de la infección por SARS-CoV-2:

  • No hay signos/síntomas que sugieran una infección activa por SARS-CoV-2
  • Resultado molecular negativo (p. ej., PCR) o 2 resultados negativos de la prueba de antígeno con al menos 24 horas de diferencia
• Historia previa de otra neoplasia maligna (excepto cáncer de piel no melanoma, cáncer de mama o de cuello uterino in situ, o cáncer de próstata Gleason 6 manejado con observación) a menos que esté libre de enfermedad durante al menos 2 años.
• Los pacientes no deberían haber recibido inmunización con vacuna viva atenuada dentro de la semana posterior al ingreso al estudio o durante el período del estudio. Está prohibida la vacunación con vacunas vivas dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Pacientes que tienen alguna condición médica grave y/o no controlada u otras condiciones que podrían afectar su participación en el estudio o limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Se excluirán los pacientes con cualquiera de los siguientes síntomas actualmente en o en los 6 meses anteriores: infarto de miocardio, síndrome congénito de QT largo, torsade de pointes, angina inestable, injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, arritmia cardíaca (CTCAE grado 3 o superior) , o accidente cerebrovascular. Antecedentes de bloqueo cardíaco Mobitz II de segundo o tercer grado sin un marcapasos permanente colocado. Hipertensión no controlada indicada por ≥ 2 mediciones consecutivas de la presión arterial que muestren presión arterial sistólica > 170 mm Hg y presión arterial diastólica > 105 mm Hg en el momento de la selección.
• Pacientes con 1) insuficiencia cardíaca Clase III o IV de la New York Heart Association o fracción de eyección conocida <45%, 2) IM dentro de los 6 meses previos a la evaluación, 3) angina inestable dentro de los 3 meses previos a la evaluación, o 4) antecedentes de enfermedad clínicamente significativa arritmias dentro de los 6 meses posteriores a la detección (p. ej., Vtach sostenida, Vfib, torsades de pointes).
• Incapacidad para cumplir con las restricciones impuestas por el protocolo.
• Pacientes que estén embarazadas, en período de lactancia o que tengan la intención de quedar embarazadas durante el estudio.
• Trasplante previo de órgano sólido o alotrasplante de células madre.
• Historia de linfohistiocitosis hemofagocítica (HLH) conocida o sospechada.
• Antecedentes de enfermedades autoinmunes clínicamente significativas, que incluyen, entre otras, miocarditis, neumonitis, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain- Síndrome de Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis.
• Los pacientes con antecedentes remotos de enfermedad autoinmune o bien controlada que cumplan con los criterios anteriores pueden ser elegibles para inscribirse después de consultar con el patrocinador-investigador.
• Incapacidad para tolerar la terapia con mAb anti-CD20 o alergia o intolerancia conocida a cualquier componente o excipiente de epcoritamab.
• Afectación conocida del sistema nervioso central
• Neuropatía > grado 1 (según la clasificación CTCAE)
• Tratamiento con terapia CAR-T dentro de los 100 días anteriores a la primera dosis de epcoritamab.
• Tratamiento con un fármaco en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Quimioterapia y otros agentes antineoplásicos que no están en investigación (excepto mAb CD20) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Participantes que requieran warfarina u otros antagonistas de la vitamina K como anticoagulación. Otros anticoagulantes, incluidos los anticoagulantes orales directos (es decir, Se permiten apixaban, rivaroxaban) y heparina de bajo peso molecular.
• Participantes que, en el momento del ingreso al estudio, se sabe que requieren tratamiento concomitante con cualquier medicamento o sustancia que sea inductor potente de CYP3A. Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar periódicamente una referencia médica actualizada con frecuencia. Como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se asesorará al participante sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si es necesario recetar nuevos medicamentos o si el participante está considerando un nuevo medicamento de venta libre o producto a base de hierbas.
• Incapacidad para tragar cápsulas o enfermedad que afecte significativamente la función gastrointestinal, como el síndrome de malabsorción.
• Antecedentes de trastorno hemorrágico grave como hemofilia A, hemofilia B, enfermedad de von Willebrand o antecedentes de sangrado espontáneo que requiera transfusiones de sangre u otras intervenciones médicas. Requiere tratamiento continuo con warfarina o derivados de warfarina.
• Exposición previa a un inhibidor de BTK
• Detección de ECG de 12 derivaciones que muestra un QTcF inicial (corrección de Fridericia) > 480 ms.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Cirugía mayor ≤ 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio o planificada durante el estudio.