Эпкоритамаб, занубрутиниб и ритуксимаб (EZR) при рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфоме R/R ФЛ

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный диагноз CD20+ ФЛ (степень 1–3А) (на момент начала исследования) с анализом диагностического образца патологии в одном из участвующих учреждений. Пациенты с текущей гистологической трансформацией исключаются.
• Получение хотя бы одной предшествующей линии терапии ФЛ (с предшествующим лечением, включающим как моноклональные антитела CD20, так и алкилирующий агент).
• Измеримое заболевание, определяемое как ≥1 измеримое узловое поражение (длинная ось >1,5 см или короткая ось >1,0 см) или ≥1 измеримое экстраузловое поражение (длинная ось >1,0 см) на ПЭТ, КТ или магнитно-резонансной томографии (МРТ). . По данным ПЭТ, заболевание должно быть ФДГ-зависимым.

• Соответствует хотя бы одному критерию для начала лечения на основе модифицированных критериев GELF (Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires):

  • Симптоматическая аденопатия
  • Нарушение функции органа из-за заболевания, включая цитопению из-за поражения костного мозга (лейкоциты <1,5x109/л; абсолютное число нейтрофилов [ANC] <1,0x109/л, гемоглобин <10 г/дл; или тромбоциты <100x109/л)
  • Конституциональные симптомы (определяемые как стойкая лихорадка >100,4 F, озноб, проливной ночной пот или потеря >10% массы тела в течение 6 месяцев)

  • Любая узловая или экстранодальная опухолевая масса >7 см в максимальном диаметре.

    -->3 узловых участка поражения >3 см

  • Местные компрессионные симптомы или их непосредственный риск
  • Спленомегалия (краниокаудальный диаметр > 16 см по данным КТ)
  • Клинически значимый плевральный или перитонеальный выпот
  • Лейкозная фаза (>5x109/л циркулирующих злокачественных клеток)
  • Быстрое генерализованное прогрессирование заболевания.
  • Почечная инфильтрация
  • Поражения костей
• Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2. (Приложение А)
• Возраст ≥18 лет.

• Адекватная гематологическая и органная функция:

  • Абсолютное количество нейтрофилов > 1,0x109/л, за исключением случаев поражения костного мозга лимфомой; в этом случае АНК должно быть >0,5x109/л.
  • Тромбоциты > 75 x109/л, за исключением случаев поражения костного мозга лимфомой, в этом случае тромбоциты должны быть >50 x109/л
  • Расчетный CrCl (на основе Кокрофта-Голта или MDRD) ≥ 45 мл/мин или ≥ 45 мл/мин/1,73 м2
  • Общий билирубин < 1,5 х ВГН, за исключением синдрома Жильбера, в этом случае прямой билирубин должен быть < 1,5 х ВГН.
  • АСТ/АЛТ < 2,5 х ВГН, если не подтверждено поражение печени лимфомой, в этом случае АСТ/АЛТ должно быть < 5 х ВГН.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ об информированном согласии.
• Готовность предоставить образец опухоли перед лечением с помощью центральной иглы или эксцизионной хирургической биопсии. Свежая биопсия настоятельно рекомендуется, но архивный образец приемлем, если он был собран в течение 90 дней и без промежуточного лечения и соблюдены следующие условия: 1) наличие ткани, содержащей опухоль, фиксированной формалином и залитой в парафин (FFPE). блок, 2) если опухоль, содержащая блок ткани FFPE, не может быть предоставлена ​​полностью, следует предоставить свежевырезанные срезы этого блока и закрепить их на положительно заряженных предметных стеклах. Предпочтительно предоставить 25 слайдов; если это невозможно, необходимо минимум 15 слайдов. Исключения из этого критерия могут быть сделаны с одобрения Спонсора-исследователя.

• Готовность воздерживаться от беременности1 или использовать два эффективных метода контрацепции, которые приводят к показателю неудач <1% в год с момента скрининга до: (а) по крайней мере 3 месяцев после предварительного лечения ритуксимабом, 12 месяцев после последней дозы эпикоритамаба, или 3 месяца после приема последней дозы занубрутиниба, в зависимости от того, что дольше, если пациент — мужчина, или (b) в течение как минимум 18 месяцев после предварительного лечения ритуксимабом, 12 месяцев после приема последней дозы эпкоритамаба или 3 месяцев после последняя доза занубрутиниба, в зависимости от того, какая из них дольше, если пациентка — женщина. Примеры методов контрацепции с частотой неудач менее 1% в год включают:

  • Перевязка маточных труб, мужская стерилизация, гормональные имплантаты, установление правильного использования гормональных контрацептивов, подавляющих овуляцию, гормон-высвобождающих внутриматочных спиралей и медных внутриматочных спиралей.
  • Альтернативно, два метода (например, два барьерных метода, таких как презерватив и цервикальный колпачок) могут быть объединены для достижения процента неудач <1% в год. Барьерные методы всегда необходимо дополнять применением спермицида.
  • Истинное воздержание приемлемо, если оно соответствует предпочитаемому и обычному образу жизни субъекта. Напротив, периодическое воздержание (например, календарное, овуляционное, симптотермальное, постовуляционное методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.

Критерии исключения:

• Пациенты, которым требуется системная иммуносупрессивная терапия по поводу текущего заболевания, будут исключены. В отношении кортикостероидов пациенты, получающие дозу преднизолона > 10 мг в день (или эквивалент), не будут иметь права на участие. Разрешен короткий курс стероидов (до 14 дней) для облегчения симптомов лимфомы или профилактики (например, аллергии на внутривенный контраст). В этом случае пациенты должны прекратить прием стероидов до начала лечения.
• Пациенты с объемной аденопатией шейки матки, которая сдавливает верхние дыхательные пути или может привести к значительному сдавлению дыхательных путей во время обострения опухоли.
• Пациенты, перенесшие серьезную операцию или серьезную травму в течение 4 недель после начала приема исследуемого препарата, пациенты, которые не оправились от побочных эффектов какой-либо серьезной операции (определяемой как требующая общей анестезии).
• Наличие антител к ВГС. Пациенты с наличием антител к ВГС могут участвовать в тестировании, если РНК ВГС не обнаруживается (ПРИМЕЧАНИЕ: предел обнаружения РНК ВГС должен иметь чувствительность < 15 МЕ/мл). Субъекты, получившие лечение от ВГС, направленное на уничтожение вируса, и у которых неопределяемая РНК ВГС, могут участвовать в исследовании без последовательного скрининга РНК ВГС. Другие пациенты могут участвовать, если они готовы проходить каждые 3 месяца мониторинг реактивации ВГС.
• Наличие поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) или корового антитела гепатита В (HBcAb). Пациенты с положительным серологическим анализом на гепатит B и неопределяемой ДНК HBV (ПРИМЕЧАНИЕ: предел обнаружения ДНК HBV должен иметь чувствительность < 20 МЕ/мл) допускаются к участию в исследовании, но должны получать профилактическую противовирусную терапию (т.е. энтекавир) и проходить каждые 3 месяца мониторинг ДНК ВГВ.
• Известная активная бактериальная, вирусная, грибковая, микобактериальная, паразитарная или другая инфекция (за исключением грибковых инфекций ногтевого ложа), требующая антимикробной терапии при включении в исследование, или значительные инфекции в течение 2 недель до приема первой дозы эккоритамаба.

• У субъекта известная активная инфекция, вызванная коронавирусом 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2). Если у субъекта есть признаки/симптомы, указывающие на инфекцию SARS-CoV-2, или он недавно имел контакт с кем-то, зараженным SARS-CoV-2, у субъекта должен быть отрицательный молекулярный тест (например, ПЦР) или 2 отрицательных теста на антиген. результаты с интервалом не менее 24 часов, чтобы исключить заражение SARS-CoV-2. Субъекты, которые не соответствуют критериям отбора на инфекцию SARS-CoV-2, должны пройти скрининг, и они могут пройти повторный скрининг только после того, как они соответствуют следующим критериям очистки от вируса SARS-CoV-2:

  • Никаких признаков/симптомов, указывающих на активную инфекцию SARS-CoV-2.
  • Отрицательный молекулярный результат (например, ПЦР) или 2 отрицательных результата теста на антиген с интервалом не менее 24 часов.
• Наличие в анамнезе другого злокачественного новообразования (за исключением немеланомного рака кожи, рака шейки матки или молочной железы in situ или рака предстательной железы по шкале Глисона 6, лечение которого осуществлялось под наблюдением), за исключением случаев отсутствия заболевания в течение как минимум 2 лет.
• Пациенты не должны были быть иммунизированы аттенуированной живой вакциной в течение одной недели после включения в исследование или в течение периода исследования. Вакцинация живыми вакцинами в течение 28 дней после приема первой дозы исследуемого препарата запрещена.
• Пациенты, у которых имеются какие-либо тяжелые и/или неконтролируемые заболевания или другие состояния, которые могут повлиять на их участие в исследовании или ограничить соблюдение требований исследования.
• Пациенты с любым из следующих симптомов в настоящее время или в предыдущие 6 месяцев будут исключены: инфаркт миокарда, врожденный синдром удлиненного интервала QT, трепетание-мерцание, нестабильная стенокардия, аортокоронарное/периферическое шунтирование артерий, сердечная аритмия (3 степень по шкале CTCAE или выше). или нарушение мозгового кровообращения. В анамнезе блокада сердца Мобитца II или третьей степени без постоянного кардиостимулятора. Неконтролируемая гипертензия, о чем свидетельствуют ≥ 2 последовательных измерения артериального давления, показывающие систолическое артериальное давление > 170 мм рт. ст. и диастолическое артериальное давление > 105 мм рт. ст. при скрининге.
• Пациенты с 1) сердечной недостаточностью III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации или известной фракцией выброса <45%, 2) ИМ в течение 6 месяцев до скрининга, 3) нестабильной стенокардией в течение 3 месяцев до скрининга или 4) клинически значимым заболеванием в анамнезе. аритмии в течение 6 месяцев после скрининга (например, устойчивая Vtach, Vfib, torsades de pointes).
• Неспособность соблюдать ограничения, предусмотренные протоколом.
• Пациенты, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть во время исследования.
• Предыдущая трансплантация твердых органов или аллогенных стволовых клеток.
• В анамнезе известный или подозреваемый гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ).
• В анамнезе клинически значимое аутоиммунное заболевание, включая, помимо прочего, миокардит, пневмонит, миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, сосудистый тромбоз, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена. синдром Барре, рассеянный склероз, васкулит или гломерулонефрит.
• Пациенты с отдаленным анамнезом или хорошо контролируемым аутоиммунным заболеванием, отвечающие вышеуказанным критериям, могут иметь право на участие после консультации со спонсором-исследователем.
• Неспособность переносить терапию моноклональными антителами против CD20 или известная аллергия или непереносимость любого компонента или вспомогательного вещества эпикоритамаба.
• Известное поражение центральной нервной системы
• Нейропатия > 1 степени (по шкале CTCAE)
• Лечение терапией CAR-T в течение 100 дней до приема первой дозы эккоритамаба.
• Лечение исследуемым препаратом в течение 4 недель до приема первой дозы исследуемого препарата.
• Химиотерапия и другие неисследуемые противоопухолевые препараты (кроме моноклональных антител к CD20) в течение 4 недель до приема первой дозы исследуемого препарата.
• Участники, которым для антикоагуляции требуется варфарин или другие антагонисты витамина К. Другие антикоагулянты, включая пероральные антикоагулянты прямого действия (т.е. разрешены апиксабан, ривароксабан) и низкомолекулярный гепарин.
• Участники, о которых на момент включения в исследование известно, что им требуется сопутствующее лечение любыми лекарствами или веществами, которые являются сильными индукторами CYP3A. Поскольку списки этих агентов постоянно меняются, важно регулярно обращаться к часто обновляемым медицинским справочникам. В рамках процедур регистрации/информированного согласия участник будет проинформирован о риске взаимодействия с другими агентами и о том, что делать, если необходимо прописать новые лекарства или если участник рассматривает возможность приема нового лекарства, отпускаемого без рецепта, или растительный продукт.
• Невозможность глотать капсулы или заболевание, существенно влияющее на функцию желудочно-кишечного тракта, например, синдром мальабсорбции.
• Тяжелые нарушения свертываемости крови в анамнезе, такие как гемофилия А, гемофилия В, болезнь фон Виллебранда, или спонтанные кровотечения в анамнезе, потребовавшие переливания крови или других медицинских вмешательств. Требуется постоянное лечение варфарином или производными варфарина.
• Предыдущее воздействие ингибитора BTK
• Скрининговая ЭКГ в 12 отведениях, показывающая базовый QTcF (коррекция Фридериции) > 480 мс.
• Инсульт или внутричерепное кровоизлияние в анамнезе в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата.
• Масштабное хирургическое вмешательство менее чем за 4 недели до приема первой дозы исследуемого препарата или запланированное во время исследования.