Epcoritamab, Zanubrutinib e Rituximab (EZR) per linfoma follicolare recidivante o refrattario R/R FL

Criteri di inclusione:

• Diagnosi istologicamente confermata di CD20+ FL (grado 1-3A) (al momento dell'ingresso nello studio) con revisione del campione di patologia diagnostica presso una delle istituzioni partecipanti. Sono esclusi i pazienti con trasformazione istologica in corso.
• Ricezione di almeno una precedente linea terapeutica per il FL (con trattamento precedente comprendente sia un anticorpo monoclonale CD20 che un agente alchilante).
• Malattia misurabile, definita come ≥ 1 lesione nodale misurabile (asse lungo > 1,5 cm o asse corto > 1,0 cm) o ≥ 1 lesione extra-nodale misurabile (asse lungo > 1,0 cm) su PET, TC o risonanza magnetica (MRI) . La malattia dovrebbe essere avida di FDG in base alla PET.

• Soddisfa almeno un criterio per iniziare il trattamento in base ai criteri GELF (Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires) modificati:

  • Adenopatia sintomatica
  • Compromissione della funzione d'organo dovuta al coinvolgimento della malattia, comprese citopenie dovute al coinvolgimento del midollo (WBC <1,5x109/L; conta assoluta dei neutrofili [ANC] <1,0x109/L, Hgb <10 g/dL; o piastrine <100x109/L)
  • Sintomi costituzionali (definiti come febbri persistenti >100,4 F, brividi tremanti, sudorazioni notturne abbondanti o perdita >10% del peso corporeo in un periodo di 6 mesi)

  • Qualsiasi massa tumorale nodale o extranodale >7 cm di diametro massimo

    -->3 siti nodali di coinvolgimento >3 cm

  • Sintomi compressivi locali o rischio imminente
  • Splenomegalia (diametro craniocaudale > 16 cm all'imaging TC)
  • Versamento pleurico o peritoneale clinicamente significativo
  • Fase leucemica (>5x109/L cellule maligne circolanti)
  • Rapida progressione generalizzata della malattia
  • Infiltrazione renale
  • Lesioni ossee
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0-2. (Appendice A)
• Età ≥18 anni.

• Funzione ematologica e d'organo adeguata:

  • Conta assoluta dei neutrofili > 1,0x109/L a meno che non sia dovuta a coinvolgimento del midollo da parte di linfoma, nel qual caso l'ANC deve essere >0,5x109/L
  • Piastrine > 75 x109/L, a meno che non sia dovuto a un coinvolgimento del midollo da parte di un linfoma, nel qual caso le piastrine devono essere >50 x109/L
  • CrCl stimata (basata su Cockcroft Gault o MDRD) ≥ 45 ml/min o ≥ 45 ml/min/1,73 m2
  • Bilirubina totale < 1,5 X ULN, a meno che non sia la sindrome di Gilbert, nel qual caso la bilirubina diretta deve essere < 1,5 X ULN
  • AST/ALT < 2,5 X ULN, a meno che non sia documentato un coinvolgimento epatico dovuto a linfoma, nel qual caso AST/ALT deve essere < 5 x ULN
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.
• Disponibilità a fornire un campione di tumore pre-trattamento mediante ago centrale o biopsia chirurgica escissionale. Una nuova biopsia è fortemente incoraggiata, ma un campione d'archivio è accettabile se viene raccolto entro 90 giorni e senza interventi di trattamento e sono soddisfatte le seguenti condizioni: 1) disponibilità di un tessuto contenente tumore fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE) blocco, 2) se il blocco di tessuto FFPE contenente il tumore non può essere fornito in toto, è necessario fornire sezioni di questo blocco appena tagliate e montate su vetrini caricati positivamente. È preferibile fornire 25 diapositive; se non è possibile, è richiesto un minimo di 15 diapositive. Eccezioni a questo criterio possono essere fatte con l'approvazione dello Sponsor-Sperimentatore.

• Disponibilità a rimanere in astinenza1 o a utilizzare due metodi contraccettivi efficaci che determinano un tasso di fallimento <1% all'anno dallo screening fino a: (a) almeno 3 mesi dopo il pre-trattamento con rituximab, 12 mesi dopo l'ultima dose di epcoritamab, o 3 mesi dopo l'ultima dose di zanubrutinib, a seconda di quale sia il periodo più lungo, se il paziente è un maschio o (b) fino ad almeno 18 mesi dopo il pre-trattamento con rituximab, 12 mesi dopo l'ultima dose di epcoritamab, o 3 mesi dopo la l'ultima dose di zanubrutinib, a seconda di quale sia la più lunga, se il paziente è una donna. Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento <1% all'anno includono:

  • Legatura delle tube, sterilizzazione maschile, impianti ormonali, uso corretto e consolidato di contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e dispositivi intrauterini in rame.
  • In alternativa, due metodi (ad esempio, due metodi di barriera come un preservativo e un cappuccio cervicale) possono essere combinati per ottenere un tasso di fallimento <1% all'anno. I metodi di barriera devono essere sempre integrati con l'uso di uno spermicida.
  • La vera astinenza è accettabile quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. Al contrario, l'astinenza periodica (ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermici, metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.

Criteri di esclusione:

• Saranno esclusi i pazienti che necessitano di terapia immunosoppressiva sistemica per una condizione medica in corso. Per i corticosteroidi, i pazienti che ricevono una dose di prednisone > 10 mg al giorno (o equivalente) non saranno idonei. È consentito un breve ciclo di steroidi (fino a 14 giorni) per l'attenuazione dei sintomi correlati al linfoma o per la profilassi (ad esempio, contrasto all'allergia EV), nel qual caso i pazienti devono sospendere gli steroidi prima dell'inizio del trattamento.
• Pazienti con adenopatia cervicale voluminosa che comprime le vie aeree superiori o che potrebbe provocare una compressione significativa delle vie aeree durante un evento di riacutizzazione del tumore.
• Pazienti che hanno subito un intervento chirurgico importante o una lesione traumatica significativa entro 4 settimane dall'inizio del farmaco in studio, pazienti che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di un intervento chirurgico importante (definito come richiedente anestesia generale).
• Presenza di anticorpi anti-HCV. I pazienti con presenza di anticorpi anti-HCV sono idonei se l'HCV RNA non è rilevabile (NOTA: il limite di rilevamento dell'HCV RNA deve avere una sensibilità < 15 IU/mL). I soggetti che hanno ricevuto un trattamento per l'HCV destinato a eradicare il virus e che hanno un HCV RNA non rilevabile possono partecipare senza screening seriale dell'HCV RNA. Altri pazienti possono partecipare se sono disposti a sottoporsi a un monitoraggio ogni 3 mesi per la riattivazione dell'HCV.
• Presenza dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o dell'anticorpo core dell'epatite B (HBcAb). I pazienti con sierologia positiva per l'epatite B con HBV DNA non rilevabile (NOTA: il limite di rilevamento dell'HBV DNA deve avere una sensibilità < 20 UI/ml) sono ammessi allo studio ma devono ricevere una terapia antivirale profilattica (ad es. entecavir) e sottoporsi ogni 3 mesi al monitoraggio dell'HBV DNA.
• Infezione batterica, virale, fungina, micobatterica, parassitaria o di altro tipo attiva nota (escluse le infezioni fungine del letto ungueale) che richiedono terapia antimicrobica al momento dell'arruolamento nello studio o infezioni significative entro 2 settimane prima della prima dose di epcoritamab.

• Il soggetto ha un'infezione nota attiva da sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Se un soggetto presenta segni/sintomi suggestivi di infezione da SARS-CoV-2 o ha avuto recentemente un'esposizione nota a qualcuno con infezione da SARS-CoV-2, il soggetto deve avere un test molecolare (ad esempio PCR) negativo o 2 test antigenici negativi risultati ad almeno 24 ore di distanza, per escludere l’infezione da SARS-CoV-2. I soggetti che non soddisfano i criteri di ammissibilità dell'infezione da SARS-CoV-2 devono essere sottoposti a screening e possono essere sottoposti nuovamente a screening solo dopo aver soddisfatto i seguenti criteri di eliminazione virale dell'infezione da SARS-CoV-2:

  • Nessun segno/sintomo indicativo di infezione attiva da SARS-CoV-2
  • Risultato molecolare negativo (ad es. PCR) o 2 risultati negativi del test dell'antigene ad almeno 24 ore di distanza
• Anamnesi precedente di un altro tumore maligno (ad eccezione del cancro della pelle non melanoma, del cancro della cervice o della mammella in situ o del cancro della prostata Gleason 6 gestito con osservazione) a meno che non sia libero da malattia da almeno 2 anni.
• I pazienti non dovevano aver ricevuto l'immunizzazione con vaccino vivo attenuato entro una settimana dall'ingresso nello studio o durante il periodo di studio. È vietata la vaccinazione con vaccini vivi entro 28 giorni dalla prima dose del trattamento in studio.
• Pazienti che presentano condizioni mediche gravi e/o non controllate o altre condizioni che potrebbero influenzare la loro partecipazione allo studio o limitare l'aderenza ai requisiti dello studio.
• Saranno esclusi i pazienti con una delle seguenti patologie attualmente in corso o nei 6 mesi precedenti: infarto miocardico, sindrome congenita del QT lungo, torsione di punta, angina instabile, innesto di bypass coronarico/periferico, aritmia cardiaca (grado CTCAE 3 o superiore) , o incidente cerebrovascolare. Anamnesi di blocco cardiaco Mobitz II di secondo o terzo grado senza pacemaker permanente in atto. Ipertensione non controllata come indicata da ≥ 2 misurazioni consecutive della pressione arteriosa che mostrano pressione arteriosa sistolica > 170 mm Hg e pressione arteriosa diastolica > 105 mm Hg allo screening.
• Pazienti con 1) insufficienza cardiaca di classe III o IV della New York Heart Association o frazione di eiezione nota <45%, 2) IM entro 6 mesi prima dello screening, 3) angina instabile entro 3 mesi prima dello screening o 4) storia di eventi clinicamente significativi aritmie entro 6 mesi dallo screening (ad es. Vtach sostenuta, Vfib, torsione di punta).
• Impossibilità di rispettare le restrizioni imposte dal protocollo.
• Pazienti in gravidanza, che allattano o che intendono iniziare una gravidanza durante lo studio.
• Precedente trapianto di organi solidi o cellule staminali allogeniche.
• Anamnesi di linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) nota o sospetta.
• Anamnesi di malattia autoimmune clinicamente significativa, inclusa ma non limitata a miocardite, polmonite, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain Sindrome di Barré, sclerosi multipla, vasculite o glomerulonefrite.
• I pazienti con una storia remota di malattia autoimmune o ben controllata che soddisfano i criteri di cui sopra possono essere idonei ad arruolarsi previa consultazione con lo sperimentatore-sponsor.
• Incapacità di tollerare la terapia con mAb anti-CD20 o allergia o intolleranza nota a qualsiasi componente o eccipiente di epcoritamab.
• Coinvolgimento noto del sistema nervoso centrale
• Neuropatia > grado 1 (basato sulla classificazione CTCAE)
• Trattamento con terapia CAR-T entro 100 giorni prima della prima dose di epcoritamab.
• Trattamento con un farmaco sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• Chemioterapia e altri agenti antineoplastici non sperimentali (eccetto mAbs CD20) entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• Partecipanti che necessitano di warfarin o altri antagonisti della vitamina K per l'anticoagulazione. Altri anticoagulanti compresi gli anticoagulanti orali diretti (ad es. apixaban, rivaroxaban) e l'eparina a basso peso molecolare sono consentite.
• Partecipanti che al momento dell'ingresso nello studio sono noti per richiedere un trattamento concomitante con farmaci o sostanze che sono forti induttori del CYP3A. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico frequentemente aggiornato. Nell'ambito delle procedure di iscrizione/consenso informato, il partecipante verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il partecipante sta prendendo in considerazione un nuovo medicinale da banco o prodotto erboristico.
• Impossibilità di deglutire capsule o malattia che influisce in modo significativo sulla funzione gastrointestinale, come la sindrome da malassorbimento.
• Storia di gravi disturbi emorragici come emofilia A, emofilia B, malattia di von Willebrand o storia di sanguinamento spontaneo che richiede trasfusioni di sangue o altri interventi medici. Richiede un trattamento continuo con warfarin o derivati ​​del warfarin.
• Precedente esposizione a un inibitore della BTK
• Screening dell'ECG a 12 derivazioni che mostra un QTcF basale (correzione di Fridericia) > 480 msec.
• Storia di ictus o emorragia intracranica entro 6 mesi prima della prima dose del farmaco in studio.
• Intervento chirurgico maggiore ≤ 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio o pianificato durante lo studio.