Epcoritamab, Zanubrutinib et Rituximab (EZR) pour le lymphome folliculaire R/R FL en rechute ou réfractaire

Critères d'intégration :

• Diagnostic histologiquement confirmé de CD20+ FL (grade 1-3A) (au moment de l'entrée dans l'essai) avec examen de l'échantillon de pathologie diagnostique dans l'un des établissements participants. Les patients présentant une transformation histologique actuelle sont exclus.
• Réception d'au moins une ligne de traitement antérieure pour le FL (avec traitement préalable comprenant à la fois un anticorps monoclonal CD20 et un agent alkylant).
• Maladie mesurable, définie comme ≥ 1 lésion ganglionnaire mesurable (axe long > 1,5 cm ou axe court > 1,0 cm) ou ≥ 1 lésion extra-ganglionnaire mesurable (axe long > 1,0 cm) sur TEP, TDM ou imagerie par résonance magnétique (IRM) . La maladie doit être avide de FDG sur la base de la TEP.

• Répond à au moins un critère pour débuter un traitement basé sur les critères modifiés du GELF (Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires) :

  • Adénopathie symptomatique
  • Altération de la fonction organique due à une atteinte de la maladie, y compris cytopénies dues à une atteinte de la moelle osseuse (leucocytes < 1,5 x 109/L ; nombre absolu de neutrophiles [ANC] < 1,0 x 109/L, Hgb < 10 g/dL ; ou plaquettes < 100 x 109/L)
  • Symptômes constitutionnels (définis comme des fièvres persistantes > 100,4 F, frissons tremblants, sueurs nocturnes abondantes ou perte de > 10 % du poids corporel sur une période de 6 mois)

  • Toute masse tumorale ganglionnaire ou extraganglionnaire > 7 cm de diamètre maximum

    -->3 sites nodaux d'implication >3 cm

  • Symptômes compressifs locaux ou risque imminent de survenue
  • Splénomégalie (diamètre cranio-caudal > 16 cm en imagerie CT)
  • Épanchement pleural ou péritonéal cliniquement significatif
  • Phase leucémique (> 5x109/L de cellules malignes circulantes)
  • Progression généralisée rapide de la maladie
  • Infiltration rénale
  • Lésions osseuses
• Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2. (Annexe A)
• Âge ≥18 ans.

• Fonction hématologique et organique adéquate :

  • Nombre absolu de neutrophiles > 1,0 x 109/L, sauf en cas d'atteinte médullaire par un lymphome, auquel cas l'ANC doit être > 0,5 x 109/L
  • Plaquettes > 75 x 109/L, sauf en cas d'atteinte médullaire par lymphome, auquel cas les plaquettes doivent être > 50 x 109/L
  • ClCr estimée (basée sur Cockcroft Gault ou MDRD) ≥ 45 ml/min ou ≥ 45 ml/min/1,73 m2
  • Bilirubine totale < 1,5 x LSN, sauf syndrome de Gilbert, auquel cas la bilirubine directe doit être < 1,5 x LSN
  • AST/ALT < 2,5 x LSN, sauf atteinte hépatique documentée par lymphome, auquel cas l'AST/ALT doit être < 5 x LSN
• Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit.
• Volonté de fournir un échantillon de tumeur avant le traitement par carottage ou biopsie chirurgicale excisionnelle. Une nouvelle biopsie est fortement encouragée, mais un échantillon d'archives est acceptable s'il est prélevé dans les 90 jours et sans traitement intermédiaire et que les dispositions suivantes sont respectées : 1) disponibilité d'un tissu fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) contenant une tumeur bloc, 2) si la tumeur contenant le bloc de tissu FFPE ne peut pas être fournie au total, des coupes de ce bloc doivent être fournies fraîchement coupées et montées sur des lames de verre chargées positivement. De préférence, 25 diapositives doivent être fournies ; si cela n’est pas possible, un minimum de 15 diapositives est requis. Des exceptions à ce critère peuvent être faites avec l'approbation du promoteur-investigateur.

• Volonté de rester abstinent1 ou d'utiliser deux méthodes contraceptives efficaces qui entraînent un taux d'échec <1 % par an depuis le dépistage jusqu'à : (a) au moins 3 mois après le prétraitement par rituximab, 12 mois après la dernière dose d'epcoritamab, ou 3 mois après la dernière dose de zanubbrutinib, selon la période la plus longue, si le patient est un homme ou (b) jusqu'à au moins 18 mois après le prétraitement par rituximab, 12 mois après la dernière dose d'epcoritamab ou 3 mois après la dernière dose de zanubbrutinib, selon la période la plus longue, si le patient est une femme. Voici des exemples de méthodes contraceptives avec un taux d’échec < 1 % par an :

  • Ligature des trompes, stérilisation masculine, implants hormonaux, utilisation appropriée des contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, des dispositifs intra-utérins libérant des hormones et des dispositifs intra-utérins en cuivre.
  • Alternativement, deux méthodes (par exemple, deux méthodes barrières telles qu'un préservatif et une cape cervicale) peuvent être combinées pour atteindre un taux d'échec <1 % par an. Les méthodes barrières doivent toujours être complétées par l’utilisation d’un spermicide.
  • La véritable abstinence est acceptable lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du sujet. En revanche, l'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

Critères d'exclusion :

• Les patients qui nécessitent un traitement immunosuppresseur systémique pour un problème médical persistant seront exclus. Pour les corticostéroïdes, les patients recevant une dose de prednisone > 10 mg par jour (ou équivalent) ne seront pas éligibles. Une courte cure de stéroïdes (jusqu'à 14 jours) pour la palliation des symptômes liés au lymphome ou pour la prophylaxie (c'est-à-dire une allergie aux produits de contraste IV) est autorisée, auquel cas les patients doivent cesser de prendre des stéroïdes avant le début du traitement.
• Patients présentant une adénopathie cervicale volumineuse qui comprime les voies respiratoires supérieures ou pourrait entraîner une compression importante des voies respiratoires lors d'une poussée tumorale.
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure ou une blessure traumatique importante dans les 4 semaines suivant le début du médicament à l'étude, les patients qui ne se sont pas remis des effets secondaires d'une intervention chirurgicale majeure (définie comme nécessitant une anesthésie générale).
• Présence d'anticorps anti-VHC. Les patients présentant des anticorps anti-VHC sont éligibles si l'ARN du VHC est indétectable (REMARQUE : la limite de détection de l'ARN du VHC doit avoir une sensibilité < 15 UI/mL). Les sujets qui ont reçu un traitement contre le VHC destiné à éradiquer le virus et qui ont un ARN du VHC indétectable peuvent participer sans dépistage en série de l'ARN du VHC. D'autres patients peuvent participer s'ils acceptent de subir une surveillance tous les 3 mois pour la réactivation du VHC.
• Présence d'antigène de surface de l'hépatite B (AgHBs) ou d'anticorps de base de l'hépatite B (HBcAb). Les patients présentant des sérologies positives pour l'hépatite B avec un ADN du VHB indétectable (REMARQUE : la limite de détection de l'ADN du VHB doit avoir une sensibilité < 20 UI/mL) sont autorisés dans l'essai mais doivent recevoir un traitement antiviral prophylactique (c.-à-d. entécavir) et subir une surveillance ADN du VHB tous les 3 mois.
• Infection bactérienne, virale, fongique, mycobactérienne, parasitaire ou autre active connue (à l'exclusion des infections fongiques des lits des ongles) nécessitant un traitement antimicrobien lors de l'inscription à l'essai ou des infections importantes dans les 2 semaines précédant la première dose d'epcoritamab.

• Le sujet a une infection active connue au coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2). Si un sujet présente des signes/symptômes évocateurs d'une infection par le SRAS-CoV-2 ou a été récemment exposé à une personne infectée par le SRAS-CoV-2, le sujet doit avoir un test moléculaire négatif (par exemple PCR) ou 2 tests antigéniques négatifs. résultats à au moins 24 heures d’intervalle, pour exclure une infection par le SRAS-CoV-2. Les sujets qui ne répondent pas aux critères d'éligibilité à l'infection par le SRAS-CoV-2 doivent subir un échec de dépistage et ne peuvent être soumis à un nouveau dépistage qu'après avoir satisfait aux critères suivants de clairance virale de l'infection par le SRAS-CoV-2 :

  • Aucun signe/symptôme évocateur d’une infection active par le SRAS-CoV-2
  • Résultat moléculaire négatif (par exemple PCR) ou 2 résultats de tests antigéniques négatifs à au moins 24 heures d'intervalle
• Antécédents d'une autre tumeur maligne (sauf pour le cancer de la peau autre que le mélanome, le cancer du col de l'utérus ou du sein in situ ou le cancer de la prostate Gleason 6 géré avec observation) à moins d'être indemne de maladie depuis au moins 2 ans.
• Les patients ne doivent pas avoir reçu de vaccin vivant atténué dans la semaine suivant l'entrée à l'étude ou pendant la période d'étude. La vaccination avec des vaccins vivants dans les 28 jours suivant la première dose du traitement à l'étude est interdite.
• Patients présentant des problèmes de santé graves et/ou incontrôlés ou d'autres conditions susceptibles d'affecter leur participation à l'étude ou de limiter le respect des exigences de l'étude.
• Les patients présentant l'un des symptômes suivants actuellement ou au cours des 6 mois précédents seront exclus : infarctus du myocarde, syndrome congénital du QT long, torsade de pointes, angine instable, pontage aorto-coronarien/périphérique, arythmie cardiaque (grade CTCAE 3 ou supérieur) , ou accident vasculaire cérébral. Antécédents de bloc cardiaque Mobitz II du deuxième ou du troisième degré sans stimulateur cardiaque permanent en place. Hypertension non contrôlée indiquée par ≥ 2 mesures consécutives de la pression artérielle montrant une pression artérielle systolique > 170 mm Hg et une pression artérielle diastolique > 105 mm Hg au moment du dépistage.
• Patients présentant 1) une insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association ou une fraction d'éjection connue <45 %, 2) un IM dans les 6 mois précédant le dépistage, 3) un angor instable dans les 3 mois précédant le dépistage, ou 4) des antécédents d'angor cliniquement significatif. arythmies dans les 6 mois suivant le dépistage (par exemple Vtach, Vfib, torsades de pointes).
• Incapacité de se conformer aux restrictions imposées par le protocole.
• Patientes enceintes, qui allaitent ou qui ont l'intention de devenir enceintes pendant l'étude.
• Transplantation antérieure d'organe solide ou de cellules souches allogéniques.
• Antécédents de lymphohistiocytose hémophagocytaire (HLH) connue ou suspectée.
• Antécédents de maladie auto-immune cliniquement significative, y compris, mais sans s'y limiter, myocardite, pneumonite, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie inflammatoire de l'intestin, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain- Syndrome de Barré, sclérose en plaques, vascularite ou glomérulonéphrite.
• Les patients ayant des antécédents lointains ou bien contrôlés de maladie auto-immune qui répondent aux critères ci-dessus peuvent être éligibles pour s'inscrire après consultation avec le sponsor-investigateur.
• Incapacité à tolérer le traitement par mAb anti-CD20 ou allergie ou intolérance connue à l'un des composants ou excipients de l'epcoritamab.
• Atteinte connue du système nerveux central
• Neuropathie > grade 1 (basé sur le classement CTCAE)
• Traitement par thérapie CAR-T dans les 100 jours précédant la première dose d'epcoritamab.
• Traitement avec un médicament expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Chimiothérapie et autres agents antinéoplasiques non expérimentaux (à l'exception des mAb CD20) dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Les participants qui ont besoin de warfarine ou d'autres antagonistes de la vitamine K pour l'anticoagulation. Autres anticoagulants, y compris les anticoagulants oraux directs (c.-à-d. apixaban, rivaroxaban) et l'héparine de bas poids moléculaire sont autorisées.
• Les participants dont on sait au moment de l'entrée à l'étude qu'ils nécessitent un traitement concomitant avec des médicaments ou des substances qui sont de puissants inducteurs du CYP3A. Les listes de ces agents évoluant constamment, il est important de consulter régulièrement une référence médicale fréquemment mise à jour. Dans le cadre des procédures d'inscription/consentement éclairé, le participant sera conseillé sur le risque d'interactions avec d'autres agents et sur ce qu'il faut faire si de nouveaux médicaments doivent être prescrits ou si le participant envisage un nouveau médicament en vente libre ou produit à base de plantes.
• Incapable d'avaler des gélules ou maladie affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, telle que le syndrome de malabsorption.
• Antécédents de troubles hémorragiques graves tels que l'hémophilie A, l'hémophilie B, la maladie de von Willebrand ou antécédents d'hémorragie spontanée nécessitant des transfusions sanguines ou d'autres interventions médicales. Nécessite un traitement continu avec de la warfarine ou des dérivés de la warfarine.
• Exposition préalable à un inhibiteur de BTK
• ECG de dépistage à 12 dérivations montrant un QTcF de base (correction de Fridericia) > 480 msec.
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Chirurgie majeure ≤ 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude ou prévue pendant l'étude.