Epcoritamabi, Zanubrutinibi ja Rituksimabi (EZR) R/R FL:n uusiutuneen tai refraktaarisen follikulaarisen lymfooman hoitoon

Sisällön kriteerit:

• Histologisesti vahvistettu CD20+ FL -diagnoosi (aste 1-3A) (tutkimukseen tullessa) ja diagnostisen patologian näytteen tarkistus yhdessä osallistuvista laitoksista. Potilaat, joilla on nykyinen histologinen transformaatio, eivät sisälly.
• Vähintään yhdestä aikaisemmasta FL-hoitolinjasta saatu vastaanotto (aiempi hoito sisältää sekä monoklonaalisen CD20-vasta-aineen että alkyloivan aineen).
• Mitattavissa oleva sairaus, joka määritellään ≥1 mitattavissa olevaksi solmuvaurioksi (pitkä akseli > 1,5 cm tai lyhyt akseli > 1,0 cm) tai ≥1 mitattavissa oleva solmukohdan ulkopuolinen vaurio (pitkä akseli > 1,0 cm) PET-, CT- tai magneettikuvauksessa (MRI) . Sairauden tulee olla FDG-avid PET:n perusteella.

• Täyttää vähintään yhden kriteerin hoidon aloittamiseksi modifioitujen GELF-kriteerien (Groupe d'Etude des Lymphomes Folliculaires) perusteella:

  • Oireinen adenopatia
  • Taudin aiheuttama elinten toiminnan heikkeneminen, mukaan lukien luuytimen aiheuttamat sytopeniat (WBC <1,5x109/l; absoluuttinen neutrofiilien määrä [ANC] <1,0x109/l, Hgb <10g/dl; tai verihiutaleet <100x109/l)
  • Perustuslailliset oireet (määritelty jatkuvaksi kuumeeksi > 100,4 F, vilunväristykset, yöhikoilu tai yli 10 % painon pudotus kuuden kuukauden aikana)

  • Mikä tahansa solmukkeen tai solmun ulkopuolinen kasvainmassa, jonka enimmäishalkaisija on yli 7 cm

    --> 3 solmukohtaa > 3 cm

  • Paikalliset puristusoireet tai niiden välitön riski
  • Splenomegalia (kraniokaudaalinen halkaisija > 16 cm CT-kuvauksessa)
  • Kliinisesti merkittävä pleura- tai peritoneaalinen effuusio
  • Leukeeminen vaihe (>5x109/l kiertäviä pahanlaatuisia soluja)
  • Nopea yleistynyt taudin eteneminen
  • Munuaisten infiltraatio
  • Luuvauriot
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-2. (Liite A)
• Ikä ≥18 vuotta.

• Riittävä hematologinen ja elinten toiminta:

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä > 1,0 x 109/l, ellei se johdu lymfooman aiheuttamasta luuytimen vaikutuksesta, jolloin ANC:n on oltava > 0,5 x 109/l
  • Verihiutaleet > 75 x 109/l, ellei se johdu lymfooman aiheuttamasta luuytimen vaikutuksesta, jolloin verihiutaleiden on oltava > 50 x 109/l
  • Arvioitu CrCl (Cockcroft Gaultin tai MDRD:n perusteella) ≥ 45 ml/min tai ≥ 45 ml/min/1,73 m2
  • Kokonaisbilirubiini < 1,5 x ULN, paitsi Gilbertin oireyhtymä, jolloin suoran bilirubiinin on oltava < 1,5 x ULN
  • AST/ALT < 2,5 X ULN, ellei dokumentoitu lymfooman aiheuttamaa maksan vaikutusta, jolloin ASAT/ALT:n on oltava < 5 x ULN
• Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumusasiakirja.
• Halukkuus toimittaa esikäsittelyä kasvainnäyte ydinneulalla tai leikkausleikkausbiopsialla. Tuore biopsia on erittäin suositeltavaa, mutta arkistonäyte hyväksytään, jos se otetaan 90 päivän kuluessa ja ilman väliin tulevaa hoitoa ja seuraavat ehdot täyttyvät: 1) kasvainta sisältävän formaliinilla kiinnitetyn, parafiiniin upotetun (FFPE) kudoksen saatavuus lohko, 2) jos FFPE-kudosblokkia sisältävää kasvainta ei voida toimittaa kokonaisuudessaan, tästä lohkosta tulee tarjota juuri leikattuja ja positiivisesti varautuneille lasilevyille asennettuja leikkeitä. Mieluiten tulee olla 25 diaa; jos se ei ole mahdollista, vaaditaan vähintään 15 diaa. Poikkeuksia tähän kriteeriin voidaan tehdä sponsori-tutkijan suostumuksella.

• halukkuus pysyä pidättyväisenä1 tai käyttää kahta tehokasta ehkäisymenetelmää, jotka johtavat alle 1 %:n epäonnistumiseen vuodessa seulonnasta siihen asti, kunnes: (a) vähintään 3 kuukautta rituksimabi-esihoidon jälkeen, 12 kuukautta viimeisen epkoritamabiannoksen jälkeen, tai 3 kuukautta viimeisen zanubrutinibi-annoksen jälkeen, sen mukaan kumpi on pidempi, jos potilas on mies, tai (b) vähintään 18 kuukautta rituksimabi-esihoidon jälkeen, 12 kuukautta viimeisen epkoritamabiannoksen jälkeen tai 3 kuukautta viimeinen zanubrutinibi-annos sen mukaan, kumpi on pidempi, jos potilas on nainen. Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisaste on alle 1 % vuodessa:

  • Munajohtimen ligaatio, miesten sterilointi, hormonaaliset implantit, ovulaatiota estävien hormonaalisten ehkäisyvälineiden, hormoneja vapauttavien kohdunsisäisten laitteiden ja kuparisten kohdunsisäisten laitteiden oikea käyttö.
  • Vaihtoehtoisesti voidaan yhdistää kaksi menetelmää (esim. kaksi estemenetelmää, kuten kondomi ja kohdunkaulan korkki), jotta saavutetaan < 1 % vuodessa. Estemenetelmiä on aina täydennettävä siittiöiden torjunta-aineen käytöllä.
  • Todellinen pidättäytyminen on hyväksyttävää, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. Sitä vastoin säännöllinen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireet ja ovulaation jälkeiset menetelmät) ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, jotka tarvitsevat systeemistä immunosuppressiivista hoitoa meneillään olevan sairauden vuoksi, suljetaan pois. Potilaat, jotka saavat >10 mg:n vuorokausiannoksen (tai vastaavan) prednisonia, eivät ole kelvollisia kortikosteroideihin. Lyhyt steroidihoito (enintään 14 päivää) lymfoomaan liittyvien oireiden lievitykseen tai ennaltaehkäisyyn (eli suonensisäisen varjoaineallergian) on sallittu, jolloin potilaiden tulee jättää steroideja pois ennen hoidon aloittamista.
• Potilaat, joilla on massiivinen kohdunkaulan adenopatia, joka puristaa ylempiä hengitysteitä tai voi aiheuttaa merkittävää hengitysteiden kompressiota kasvaimen pahenemistapahtuman aikana.
• Potilaat, joille on tehty suuri leikkaus tai merkittävä traumaattinen vamma 4 viikon kuluessa tutkimuslääkkeen aloittamisesta, potilaat, jotka eivät ole toipuneet minkään suuren leikkauksen sivuvaikutuksista (määritelty yleisanestesian vaativiksi).
• HCV-vasta-aineen esiintyminen. Potilaat, joilla on HCV-vasta-ainetta, ovat kelvollisia, jos HCV-RNA:ta ei voida havaita (HUOMAA: HCV-RNA:n havaitsemisrajan on oltava < 15 IU/ml). Koehenkilöt, jotka saivat HCV-hoitoa, jonka oli tarkoitus hävittää virus ja joilla on havaitsematon HCV-RNA, voivat osallistua ilman sarja-HCV-RNA-seulontaa. Muut potilaat voivat osallistua, jos he ovat valmiita seuraamaan HCV:n uudelleenaktivoitumista 3 kuukauden välein.
• Hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) tai hepatiitti B -ydinvasta-aineen (HBcAb) läsnäolo. Potilaat, joilla on positiivinen hepatiitti B -serologia ja joiden HBV-DNA:ta ei voida havaita (HUOMAA: HBV DNA:n havaitsemisrajan on oltava < 20 IU/ml), ovat sallittuja tutkimuksessa, mutta heidän tulee saada profylaktista antiviraalista hoitoa (ts. entekaviiri) ja sille tehdään joka 3. kuukausi HBV DNA -seuranta.
• Tunnettu aktiivinen bakteeri-, virus-, sieni-, mykobakteeri-, lois- tai muu infektio (lukuun ottamatta kynsien sieni-infektioita), joka vaatii antimikrobista hoitoa tutkimukseen ilmoittautumisen yhteydessä, tai merkittävät infektiot 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä epkoritamabiannosta.

• Potilaalla on tunnettu aktiivinen vakava akuutti hengitystieoireyhtymä koronavirus 2 (SARS-CoV-2) -infektio. Jos koehenkilöllä on SARS-CoV-2-infektioon viittaavia merkkejä/oireita tai hän on äskettäin altistunut SARS-CoV-2-infektiota sairastavalle henkilölle, koehenkilöllä on oltava negatiivinen molekyylitesti (esim. PCR) tai 2 negatiivista antigeenitestiä tulokset vähintään 24 tunnin välein SARS-CoV-2-infektion poissulkemiseksi. Koehenkilöt, jotka eivät täytä SARS-CoV-2-infektion kelpoisuusehtoja, on läpäissyt seulonnan, ja he voivat seuloa uudelleen vasta sen jälkeen, kun he täyttävät seuraavat SARS-CoV-2-infektion viruksen puhdistumakriteerit:

  • Ei merkkejä/oireita, jotka viittaavat aktiiviseen SARS-CoV-2-infektioon
  • Negatiivinen molekyylitulos (esim. PCR) tai 2 negatiivista antigeenitestitulosta vähintään 24 tunnin välein
• Aiempi muu pahanlaatuinen kasvain (paitsi ei-melanooma-ihosyöpä, in situ kohdunkaulan- tai rintasyöpä tai Gleason 6 -eturauhassyöpä, jota hoidetaan tarkkailulla), ellei sairaudesta ole vapaa vähintään 2 vuotta.
• Potilaita ei olisi pitänyt saada immunisoitua heikennetyllä elävällä rokotteella viikon kuluessa tutkimukseen osallistumisesta tai tutkimusjakson aikana. Rokottaminen elävillä rokotteilla 28 päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta on kielletty.
• Potilaat, joilla on vakavia ja/tai hallitsemattomia sairauksia tai muita tiloja, jotka voivat vaikuttaa heidän osallistumiseensa tutkimukseen tai rajoittaa tutkimusvaatimusten noudattamista.
• Potilaat, joilla on jokin seuraavista parhaillaan tai viimeisten 6 kuukauden aikana, suljetaan pois: sydäninfarkti, synnynnäinen pitkän QT-ajan oireyhtymä, torsade de pointes, epästabiili angina pectoris, sepelvaltimon/perifeerisen valtimoiden ohitusleikkaus, sydämen rytmihäiriö (CTCAE-aste 3 tai korkeampi) tai aivoverenkiertohäiriö. Mobitz II:n toisen tai kolmannen asteen sydänkatkos ilman pysyvää sydämentahdistinta. Hallitsematon hypertensio, jonka osoittaa ≥ 2 peräkkäistä verenpainemittausta, joissa systolinen verenpaine > 170 mm Hg ja diastolinen verenpaine > 105 mm Hg seulonnassa.
• Potilaat, joilla on 1) New York Heart Associationin luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta tai tunnettu ejektiofraktio <45 %, 2) MI 6 kuukauden aikana ennen seulontaa, 3) epästabiili angina pectoris 3 kuukauden sisällä ennen seulontaa tai 4) kliinisesti merkittävä historia rytmihäiriöt 6 kuukauden sisällä seulonnasta (esim. jatkuva Vtach, Vfib, torsades de pointes).
• Kyvyttömyys noudattaa protokollan määräämiä rajoituksia.
• Potilaat, jotka ovat raskaana, imettävät tai aikovat tulla raskaaksi tutkimuksen aikana.
• Aiempi kiinteä elin tai allogeeninen kantasolusiirto.
• Aiemmin tunnettu tai epäilty hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi (HLH).
• Kliinisesti merkittävä autoimmuunisairaus, mukaan lukien mutta ei rajoittuen sydänlihastulehdus, keuhkotulehdus, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä Barrén oireyhtymä, multippeliskleroosi, vaskuliitti tai glomerulonefriitti.
• Potilaat, joilla on kaukohistoria tai hyvin hallinnassa oleva autoimmuunisairaus ja jotka täyttävät yllä olevat kriteerit, voivat olla oikeutettuja ilmoittautumaan neuvoteltuaan sponsori-tutkijan kanssa.
• Kyvyttömyys sietää anti-CD20-mAb-hoitoa tai tunnettu allergia tai intoleranssi jollekin epkoritamabin komponentille tai apuaineelle.
• Tunnettu keskushermostohäiriö
• Neuropatia > luokka 1 (CTCAE-luokituksen perusteella)
• Hoito CAR-T-hoidolla 100 päivän sisällä ennen ensimmäistä epkoritamabin annosta.
• Hoito tutkimuslääkkeellä 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Kemoterapia ja muut ei-tutkimukselliset antineoplastiset aineet (paitsi CD20 mAb:t) 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Osallistujat, jotka tarvitsevat varfariinia tai muita K-vitamiiniantagonisteja antikoagulaatioon. Muut antikoagulantit mukaan lukien suorat oraaliset antikoagulantit (esim. apiksabaani, rivaroksabaani) ja pienimolekyylipainoinen hepariini ovat sallittuja.
• Osallistujat, joiden tiedetään tutkimukseen tullessa tarvitsevan samanaikaista hoitoa lääkkeillä tai aineilla, jotka ovat vahvoja CYP3A:n indusoijia. Koska näiden aineiden luettelot muuttuvat jatkuvasti, on tärkeää tarkistaa säännöllisesti päivitetyt lääketieteelliset referenssit. Osana ilmoittautumis-/tietoisen suostumuksen menettelyä osallistujaa neuvotaan yhteisvaikutusten riskistä muiden aineiden kanssa ja siitä, mitä tehdä, jos on määrättävä uusia lääkkeitä tai jos osallistuja harkitsee uuden käsikauppalääkkeen hankkimista tai kasviperäinen tuote.
• Ei pysty nielemään kapseleita tai sairaus, joka vaikuttaa merkittävästi ruoansulatuskanavan toimintaan, kuten imeytymishäiriö.
• Aiempi vakava verenvuotohäiriö, kuten hemofilia A, hemofilia B, von Willebrandin tauti tai spontaani verenvuoto, joka vaatii verensiirtoja tai muita lääketieteellisiä toimenpiteitä. Vaatii jatkuvaa hoitoa varfariinilla tai varfariinijohdannaisilla.
• Aiempi altistuminen BTK-estäjälle
• Seulonta 12-kytkentäinen EKG, joka näyttää lähtötason QTcF:n (Friderician korjaus) > 480 ms.
• Aiemmin aivohalvaus tai kallonsisäinen verenvuoto 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
• Suuri leikkaus ≤ 4 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta tai suunniteltu tutkimuksen aikana.