ターナー症候群における経口エストロゲン補充療法と経皮エストロゲン補充療法の長期効果

目的

1. ウォッシュアウト期間後のターナー症候群（TS）における内分泌、代謝、心血管、血栓塞栓の危険因子を明らかにする
2. ターナー症候群の女性における経口（TD）エストロゲン補充療法（ERT）の効果を比較する
3. 内分泌、代謝、心血管、生理学的、血栓塞栓性のリスクエンドポイントに対する 2 つの経路を介した ERT の長期的な影響を調べる

背景 ターナー症候群 (TS) は、女性の出生 2,000 人に約 1 人が罹患する稀な遺伝性疾患です。 TS の特徴は卵巣形成不全であり、性腺機能低下症、早発卵巣不全、不妊症を引き起こします。 したがって、エストロゲン補充療法（ERT）は通常、思春期を誘導するために11～12歳頃に開始され、少なくとも42年間適切なエストロゲンにさらされることを目標として、平均閉経年齢（50～55歳）まで継続されます。

TS における性腺機能低下は、さまざまな健康合併症と関連しています。 重要なのは、エストラジオール (E2) の代替により、これらのリスクが軽減される可能性があることです。 TSにおけるエストロゲン欠乏は、心血管の健康（高血圧、先天性心疾患、脂質プロファイルの変化）、代謝機能（糖尿病、甲状腺機能不全、肝障害、腎臓病、骨格異常）に影響を及ぼし、神経認知的および社会的課題と関連しています。

E2 は経口または経皮 (TD) で投与できますが、どちらの経路でも特定の利点があるかどうかは不明のままです。 経口 E2 で治療された TS 患者における血栓塞栓リスクの増加の可能性については、現在も議論が行われています。 閉経後の女性を対象とした疫学研究では、経口エストロゲン治療に関連した血栓塞栓リスクの上昇が報告されていますが、TD投与ではその程度は低いです。 しかし、TS患者の女性は内因性産生が不十分なため、補充療法としてエストロゲンを受けているため、閉経後の女性からTS患者へのデータを外挿することは不適切である。 さらに、TS 患者に対する経口エストロゲン補充療法と TD エストロゲン補充療法の副作用に関する知識は限られています。

材料と方法

研究グループ:

主にオーフス大学病院の内分泌科から募集されたTS患者の18～50歳の女性（n=50）。現在、外来診療所では 300 人の TS 患者が追跡されています。 研究者には、デンマークのターナー協会から採用する機会もあり、最終的に、研究者は、以前に研究者が TS 患者を採用したデンマーク国内の TS 患者の外来診療所と接触することになります。

健康な女性の年齢を一致させた対照グループが広告によって含まれています (n=50)。

包含基準:

TS を持つ参加者の場合:

• 核型に関係なくTSの診断
• 年齢 18 ～ 50 歳
• すでにエストロゲン治療を受けている

健全なコントロールのために:

• 女性
• 年齢 18 ～ 50 歳
• 以前は健康だった
• 薬も受け取っていない
• いかなる形の避妊薬も使用していない
• 精神障害や精神障害がないこと

除外基準:

• 活動性の全身性慢性疾患
• 既知の乳がんまたは乳がんの疑いがある
• 既知または疑われるエストラジオール依存性腫瘍（子宮内膜がんなど）
• 未治療の子宮内膜増殖症
• 現在または以前の静脈血栓塞栓症
• 肝酵素が依然として3倍以上上昇している急性または以前の肝疾患
• 使用される薬剤に対する既知の過敏症
• 妊娠
• 更年期障害（対照群のみ）

デザイン：

ターナー症候群 (TS) の女性 (n=50) と年齢を一致させた健康な対照 (n=50) を対象とした、14 か月の第 IV 相ランダム化対照クロスオーバー研究。 TS参加者は無作為に割り付けられ、経口またはTD ERTのいずれかを6か月間受け、その後さらに6か月間代替治療に移行します。 無作為化の前に、既存の ERT は 1 か月間中止されます。 2 回目の 1 か月の休薬期間は、2 つの 6 か月の治療段階の間に発生します。 健康な対照者はいかなる治療も受けられません。 これらは比較のために単一セットの評価を受けます。

臨床検査分析と臨床調査は、オーフス大学病院の内分泌科と関連する医学研究部門で行われます。 これらには、血液および尿サンプルの収集、および特定の臨床検査が含まれます。 ベースラインでは、TS 患者と健康な対照者の両方がこれらの評価を受けます。 TS患者のみが追跡評価を受けます。

臨床調査:

• インスリン感受性の評価
• 24時間血圧監視
• DEXA スキャン (デュアルエネルギー X 線吸収測定)
• 生体電気インピーダンス解析（マルチプレート）
• 総合的な臨床検査
• アンケートを使用した生活の質の評価
• SphygmoCor 分析
• エアロバイクを使用したVO2 maxテスト
• 筋肉断面積（CSA）と筋肉内脂肪含有量を測定するための大腿筋のMRI
• 等尺性筋力検査と機能検査

統計 データは治療グループおよび評価時点ごとに要約されます。 研究者は、反復測定分散分析 (ANOVA) を備えた混合モデルを使用して、治療間の各研究変数の平均変化を経時的に比較します。 必要に応じて、変換またはノンパラメトリック手法が使用されます。 すべての検定は両側検定であり、有意水準は 5% です。 データは、正規分布していないメトリクスについては、平均 ± SE または CI を伴う中央値として表示されます。

展望 TS 患者は、思春期から閉経期まで 40 年以上にわたるホルモン補充療法を受けます。 現在までに、TS における経口 ERT と TD ERT を比較した実験研究は 2 つだけであり、代謝パラメーターのみに焦点を当てており、2 つのレジメン間に差異は見出されていません。 研究者らの仮説が正しく、血栓塞栓リスクの増加などの副作用がTD ERTよりも経口治療の方が高い場合、このプロジェクトは治療の最適化、生活の質の改善、TSの罹患率と死亡率の減少にとって極めて重要となる可能性がある。 研究者らは、この研究がTS患者におけるERTに対する国内および国際的な新たな改善された推奨事項の基礎を提供すること、また一般集団に対するホルモン治療についての新たな知識に貢献することを目的としている。