Dlouhodobé účinky perorální versus transdermální estrogenní substituční terapie u Turnerova syndromu

CÍLE

1. Objasnění endokrinních, metabolických, kardiovaskulárních a tromboembolických rizikových faktorů u Turnerova syndromu (TS) po vymývací periodě
2. Porovnejte účinky orální versus transdermální (TD) estrogenní substituční terapie (ERT) u žen s Turnerovým syndromem
3. Zkoumejte dlouhodobé účinky ERT dvěma cestami na endokrinní, metabolické, kardiovaskulární, fyziologické a tromboembolické rizikové koncové body

STAV TECHNIKY Turnerův syndrom (TS) je vzácný genetický stav postihující přibližně 1 z 2 000 narozených žen. Charakteristickým znakem TS je ovariální dysgeneze, vedoucí k hypogonadismu, předčasnému ovariálnímu selhání a neplodnosti. V důsledku toho se estrogenová substituční terapie (ERT) typicky zahajuje ve věku 11-12 let k vyvolání puberty a pokračuje až do průměrného věku menopauzy (50-55 let), s cílem alespoň 42 let přiměřené expozice estrogenu.

Hypogonadismus u TS je spojen s různými zdravotními komplikacemi. Důležité je, že náhrada estradiolu (E2) může tato rizika zmírnit. Nedostatek estrogenu u TS ovlivňuje kardiovaskulární zdraví (hypertenze, vrozené srdeční onemocnění, změněné lipidové profily), metabolické funkce (diabetes, dysfunkce štítné žlázy, jaterní poruchy, onemocnění ledvin, kosterní abnormality) a je spojen s neurokognitivními a sociálními problémy.

E2 může být podáván orálně nebo transdermálně (TD), ale zůstává nejasné, zda kterákoli cesta nabízí specifické výhody. Probíhá diskuse o potenciálním zvýšeném tromboembolickém riziku u pacientů s TS léčených perorálním E2. Epidemiologické studie u žen po menopauze zaznamenaly zvýšené tromboembolické riziko spojené s perorální estrogenovou léčbou, ale v menší míře s podáváním TD. Extrapolace dat z postmenopauzálních žen na pacientky s TS je však nevhodná, protože ženy s TS dostávají estrogen jako substituční terapii kvůli nedostatečné endogenní produkci. Kromě toho existují omezené znalosti týkající se vedlejších účinků perorální estrogenové substituční terapie oproti TD u pacientů s TS.

MATERIÁLY A METODY

Studijní skupina:

Ženy ve věku 18-50 let s TS se rekrutovaly především z endokrinologického oddělení Fakultní nemocnice v Aarhusu (n=50); V ambulanci je aktuálně sledováno 300 pacientů s TS. Vyšetřovatelé mají také možnost rekrutovat se z Turnerovy asociace v Dánsku a nakonec mají vyšetřovatelé kontakt s dalšími ambulantními klinikami s pacienty TS v Dánsku, odkud vyšetřovatelé dříve rekrutovali pacienty s TS.

Inzerát zahrnuje věkově odpovídající kontrolní skupinu zdravých žen (n=50).

Kritéria zařazení:

Pro účastníky s TS:

• Diagnostika TS bez ohledu na karyotyp
• Věk 18-50 let
• Již podstupujete estrogenovou léčbu

Pro zdravé ovládání:

• Žena
• Věk 18-50 let
• Dříve zdravý
• Nedostávám žádné léky
• Nepoužívat žádnou formu antikoncepčních pilulek
• Žádné duševní nebo psychiatrické poruchy

Kritéria vyloučení:

• Aktivní systémová chronická onemocnění
• Známá nebo suspektní rakovina prsu
• Známé nebo suspektní nádory závislé na estradiolu (rakovina endometria nebo podobné)
• Neléčená hyperplazie endometria
• Současný nebo předchozí žilní tromboembolismus
• Akutní nebo předchozí onemocnění jater, kdy jsou jaterní enzymy stále zvýšené 3 nebo vícekrát
• Známá přecitlivělost na užívané léky
• Těhotenství
• Menopauza (pouze pro kontrolní skupinu)

Design:

14měsíční, fáze IV, randomizovaná kontrolovaná zkřížená studie zahrnující ženy s Turnerovým syndromem (TS) (n=50) a zdravé, věkově odpovídající kontroly (n=50). Účastníci TS jsou randomizováni tak, aby dostávali buď orální nebo TD ERT po dobu šesti měsíců, po kterých následuje přechod na alternativní léčbu po dobu dalších šesti měsíců. Před randomizací bude jakákoli existující ERT přerušena na 1měsíční vymývací období. Mezi dvěma 6měsíčními léčebnými fázemi dojde k druhému 1měsíčnímu vymývacímu období. Zdravé kontroly nebudou léčeny. Pro srovnání podstoupí jeden soubor hodnocení.

Laboratorní analýzy a klinická vyšetření budou prováděna na oddělení endokrinologie a přidružené jednotce lékařského výzkumu ve fakultní nemocnici v Aarhusu. Ty budou zahrnovat odběr vzorků krve a moči a také specifická klinická vyšetření. Na začátku budou tato hodnocení podstupovat jak pacienti s TS, tak zdravé kontroly. Následná vyšetření podstoupí pouze pacienti s TS.

Klinická vyšetření:

• Stanovení citlivosti na inzulín
• 24hodinové monitorování krevního tlaku
• DEXA sken (dual-energy rentgenová absorptiometrie)
• Analýza bioelektrické impedance (Multiplate)
• Komplexní klinické vyšetření
• Hodnocení kvality života pomocí dotazníků
• SphygmoCor analýza
• Test VO2 max na stacionárním kole
• MRI stehenních svalů pro měření svalového průřezu (CSA) a obsahu intramuskulárního tuku
• Izometrické testování svalové síly a funkční testování

STATISTIKA Údaje budou shrnuty podle léčené skupiny a časového bodu hodnocení. Výzkumníci použijí smíšený model s analýzou variance opakovaných měření (ANOVA) k porovnání průměrných změn v každé z proměnných studie mezi ošetřeními v průběhu času. V případě potřeby budou použity transformace nebo neparametrické metody. Všechny testy jsou dvoustranné s 5% hladinou významnosti. Data jsou prezentována jako průměr ± SE nebo medián s CI pro metriky, které nejsou normálně rozděleny.

PERSPEKTIVY Pacientky s TS podstupují hormonální substituční terapii od puberty do menopauzy, která trvá déle než 40 let. Dosud pouze dvě experimentální studie porovnávaly orální a TD ERT u TS, zaměřovaly se pouze na metabolické parametry a nenašly žádné rozdíly mezi těmito dvěma režimy. Pokud jsou hypotézy výzkumníků správné a pokud jsou vedlejší účinky, včetně zvýšeného tromboembolického rizika, vyšší u orální než TD ERT, mohl by být tento projekt zásadní pro optimalizaci léčby, zlepšení kvality života a snížení morbidity a mortality u TS. Cílem této studie je poskytnout základ pro nová a vylepšená národní a mezinárodní doporučení pro ERT u pacientů s TS a přispět novými poznatky o hormonální léčbě i pro běžnou populaci.