Долгосрочные эффекты пероральной и трансдермальной заместительной терапии эстрогенами при синдроме Тернера

ЦЕЛИ

1. Уточнить эндокринные, метаболические, сердечно-сосудистые и тромбоэмболические факторы риска синдрома Тернера (СТ) после периода вымывания.
2. Сравните эффекты пероральной и трансдермальной (ТД) заместительной эстрогеновой терапии (ЗТ) у женщин с синдромом Тернера.
3. Изучить долгосрочное влияние ФЗТ по двум путям на конечные точки эндокринного, метаболического, сердечно-сосудистого, физиологического и тромбоэмболического риска.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ Синдром Тернера (СТ) – редкое генетическое заболевание, поражающее примерно 1 из 2000 новорожденных девочек. Отличительной чертой СТ является дисгенезия яичников, приводящая к гипогонадизму, преждевременной недостаточности яичников и бесплодию. Следовательно, заместительную терапию эстрогенами (ЗТ) обычно начинают примерно в возрасте 11–12 лет, чтобы вызвать половое созревание, и продолжают до среднего возраста менопаузы (50–55 лет), стремясь обеспечить по крайней мере 42 года адекватного воздействия эстрогена.

Гипогонадизм при ТС связан с различными осложнениями со здоровьем. Важно отметить, что замена эстрадиола (Е2) может снизить эти риски. Дефицит эстрогена при СТ влияет на здоровье сердечно-сосудистой системы (гипертония, врожденные пороки сердца, измененные липидные профили), метаболические функции (диабет, дисфункция щитовидной железы, заболевания печени, заболевания почек, аномалии скелета) и связан с нейрокогнитивными и социальными проблемами.

E2 можно вводить перорально или чрескожно (TD), но остается неясным, дает ли тот или иной путь конкретные преимущества. Продолжаются дебаты относительно потенциального повышенного риска тромбоэмболии у пациентов с СТ, получающих пероральный E2. Эпидемиологические исследования у женщин в постменопаузе сообщили о повышенном риске тромбоэмболии, связанном с пероральным лечением эстрогенами, но в меньшей степени с приемом TD. Однако экстраполяция данных от женщин в постменопаузе на пациентов со СТ неуместна, поскольку женщины с СТ получают эстроген в качестве заместительной терапии из-за недостаточного эндогенного производства. Кроме того, существуют ограниченные знания о побочных эффектах пероральной заместительной терапии эстрогенами по сравнению с TD у пациентов с СТ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследовательская группа:

Женщины в возрасте 18-50 лет с СТ, набранные преимущественно из отделения эндокринологии Орхусской университетской больницы (n=50); В настоящее время в поликлинике наблюдаются 300 больных СТ. У исследователей также есть возможность нанимать пациентов из Ассоциации Тернера в Дании, и, наконец, у исследователей есть контакты с другими амбулаторными клиниками с пациентами TS в Дании, откуда исследователи ранее набирали пациентов с TS.

В рекламе включена контрольная группа здоровых женщин соответствующего возраста (n=50).

Критерии включения:

Для участников с ТС:

• Диагностика ТС независимо от кариотипа
• Возраст 18-50 лет
• Уже получаю лечение эстрогенами

Для здорового контроля:

• Женский
• Возраст 18-50 лет
• Ранее здоровый
• Не получая никаких лекарств
• Не использовать какие-либо противозачаточные таблетки.
• Отсутствие психических и психических расстройств

Критерии исключения:

• Активные системные хронические заболевания
• Известный или подозреваемый рак молочной железы
• Известные или подозреваемые эстрадиол-зависимые опухоли (рак эндометрия или подобные)
• Нелеченая гиперплазия эндометрия
• Текущая или предшествующая венозная тромбоэмболия
• Острое или предшествующее заболевание печени, при котором уровень печеночных ферментов все еще повышен в 3 и более раз.
• Известная гиперчувствительность к используемым препаратам.
• Беременность
• Менопауза (только для контрольной группы)

Дизайн:

14-месячное рандомизированное контролируемое перекрестное исследование IV фазы с участием женщин с синдромом Тернера (ТС) (n=50) и здоровых лиц соответствующего возраста из контрольной группы (n=50). Участники TS рандомизированы для получения пероральной или TD ERT в течение шести месяцев с последующим переходом на альтернативное лечение еще на шесть месяцев. Перед рандомизацией любая существующая ФЗТ будет прекращена на 1-месячный период отмывания. Между двумя 6-месячными фазами лечения произойдет второй месячный период отмывания. Здоровые контрольные особи не будут получать никакого лечения. Они пройдут единый набор оценок для сравнения.

Лабораторные анализы и клинические исследования будут проводиться в отделении эндокринологии и связанном с ним медицинском исследовательском отделении больницы Орхусского университета. Они будут включать сбор образцов крови и мочи, а также конкретные клинические исследования. На исходном уровне эти оценки будут проходить как пациенты с СТ, так и здоровые люди из контрольной группы. Последующие обследования будут проходить только пациенты с ТС.

Клинические исследования:

• Оценка чувствительности к инсулину
• Круглосуточный мониторинг артериального давления
• Сканирование DEXA (двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия)
• Биоэлектрический импедансный анализ (мультипланшетный)
• Комплексное клиническое обследование
• Оценка качества жизни с помощью анкет
• СфигмоКор анализ
• Тест VO2 max на велотренажере
• МРТ мышц бедра для измерения площади поперечного сечения мышц (ПСП) и содержания внутримышечного жира
• Изометрическое тестирование мышечной силы и функциональное тестирование

СТАТИСТИКА Данные будут суммированы по группам лечения и моментам оценки. Исследователи будут использовать смешанную модель с дисперсионным анализом повторных измерений (ANOVA), чтобы сравнить средние изменения каждой из переменных исследования между обработками с течением времени. При необходимости будут использоваться преобразования или непараметрические методы. Все тесты двусторонние с уровнем значимости 5%. Данные представлены как среднее ± SE или медиана с CI для показателей, которые обычно не распределяются.

ПЕРСПЕКТИВЫ Пациенты с СТ проходят заместительную гормональную терапию от периода полового созревания до менопаузы, в течение более 40 лет лечения. На сегодняшний день только два экспериментальных исследования сравнивали пероральную и TD-ФЭР при СТ, уделяя особое внимание метаболическим параметрам и не обнаружив различий между двумя режимами. Если гипотезы исследователей верны и если побочные эффекты, включая повышенный риск тромбоэмболии, выше при пероральной, чем при TD-ФЭТ, этот проект может иметь решающее значение для оптимизации лечения, улучшения качества жизни и снижения заболеваемости и смертности при СТ. Исследователи стремятся к тому, чтобы это исследование послужило основой для новых и улучшенных национальных и международных рекомендаций по ФЗТ у пациентов с СТ, а также предоставило новые знания о гормональном лечении для населения в целом.